セフォジジムナトリウムの精製ろ過洗浄乾燥機の開発

セフォジジムナトリウムは幅広い抗菌スペクトルを有し、人体の免疫機能を高めることができます。球菌、大腸菌、インフルエンザ菌、コリネ型細菌はいずれも優れた阻害効果を示します。しかし、セフォジジム酸は合成セフォジジムナトリウムの主要中間体であり、従来技術では、市販されているセフォジジム酸の純度が十分ではなく、その下流製品であるセフォジジムナトリウムの純度にも一定の限界があるため、精製方法について更なる研究が必要です。

現在、高純度セファロスポリン原薬セフォジジムナトリウムの製造方法は、一般的に溶媒法プロセスを採用しており、具体的な手順は次のとおりです。

（１）イソオクタン酸ナトリウムをエタノール溶液に溶解してイソオクタン酸ナトリウムのエタノール溶液を得る。

（２）０～３０℃でエタノール、セフォジジム酸、トリエチルアミンを加え、混合・撹拌して溶解し、脱色してセフォジジム酸溶液を得る。

（３）上記のイソ硫酸ナトリウムのエタノール溶液とセフォジジム酸の溶液を混合し、セフォジジムナトリウムの固体を分離する。

（４）ろ過ケーキを無水エタノールとアセトンで洗浄し、吸引ろ過してセフォジジムナトリウムの湿潤物を得て、ろ過して乾燥させる。

しかし、長期にわたる製造実務において、製造されたセフォジジムナトリウムには、粒子が比較的小さく粉状であること、静電気が大きく流動性が悪く、試薬製造時の包装が困難であること、エタノール残留量が多いことが判明しました。このプロセスにはさらなる改善が必要です。

高純度セファロスポリン原料薬セフォジジムナトリウムの新しい精製プロセス

高純度セファロスポリン原薬セフォジジムナトリウムの精製における新規プロセスは、他の従来技術と比較して、操作が簡単で、収率が高く、製品純度が高いという利点があります。この新規プロセスで製造された製品は、セフォジジムナトリウムの粒子径が均一で、流動性が良好で、包装が容易であること、溶媒残留量が少ないこと、エタノール残留量が0.3%未満であること、溶媒残留量が90.0%削減されていることなどの利点があります。具体的なプロセス手順は以下のとおりです。

（１）まずイソオクタン酸ナトリウムをエタノール溶液に溶解し、溶液のpHが6.0～6.5になるまで少量の塩酸を加え、イソオクタン酸ナトリウムのエタノール溶液を得る。

（２）室温で、エタノール、セフォジジム酸、ベンゾフェノンヒドラゾン、メタ重亜硫酸ナトリウム及びトリエチルアミンをこの順に混合し、セフォジジム酸が溶解するまで撹拌してセフォジジム酸溶液を得る。

注射用活性炭を使用して、セフォジジム酸溶液を0～30℃で脱色します。

（３）ステップ２で得られたセフォジジム酸溶液を脱色し、ステップ１で得られたイソオクタン酸ナトリウムのエタノール溶液と混合し、攪拌し、少量の塩酸を加え、溶液のｐＨが６．５～７．０になるまで撹拌し、セフォジジムナトリウム結晶のエタノール溶液を得る。

（4）セフォジジムナトリウム結晶を、エタノール溶媒を用いて滅菌グレードのろ過洗浄乾燥機で精製する。ろ過ケーキを無水エタノールで15～20分間洗浄した後、吸引ろ過し、さらにアセトンで15～20分間洗浄した後、吸引ろ過してセフォジジムナトリウム湿潤物を得る。

（５）セフォジジムナトリウム湿潤物を滅菌フィルター洗浄乾燥機を用いて乾燥させる。

３イン１乾燥機で１時間真空乾燥し、続いて５０〜５３℃で６〜８時間熱水乾燥し、水分含有量が３．５重量％以内のセフォジジムナトリウム完成品を得る。

高純度セフォジジムナトリウム原料医薬品の滅菌グレードろ過洗浄乾燥機のプロセス改善

（1）設備の設計と組立は国家GMPと米国FDAの要求に厳密に準拠しており、医薬品生産プロセスの要求に完全に準拠しており、システムは安全で安定しており、信頼性があります。

（2）機器の材質は厳格に管理されており、直接接触する部品には、無毒性で耐腐食性に優れたSUS316L材、PTFEまたはEPDMシール材が使用されています。

フィルターには繊維生成を防ぐためSUS316L金属焼結メッシュを採用しています。

（３）材料と直接接触する機器の内面は平らで滑らかで、死角がなく、洗浄や消毒が容易である。

（4）機器は外部環境を汚染せず、防塵、防漏、断熱、防音などの対策が適切に講じられています。全密閉型の作動状態で、モーター、減速機、昇降装置はステンレス製のカバーで保護され、ジャケットの戻り通路は断熱フェルトで断熱されているため、熱損失と外部への影響が大幅に低減されています。

（５）安全で信頼性の高い防爆電気機器を厳格に採用し、静電気を除去するための滑車やその他の安全インターロック機能や安全装置を備えています。

（6）原料、溶剤、窒素等の配管は、行き止まりや盲管のない設計となっている。設備表面は機械的に自動研磨またはスポット研磨されている。設備内面はRa≤0.4、外面はRa≤0.8である。

（７）撹拌軸と側方排出弁棒は金属ベローズで保護されている。

（８）オンライン洗浄用の取り外し可能な回転洗浄スプレーボール。

（９）乾式両端メカニカルシール、窒素保護・冷却、オンラインリーク検出。

（１０）集塵機はCIP洗浄が可能であり、ロータリージョイントはオンラインでリーク検出が可能。