Entwicklung einer Raffinations-, Filtrations-, Wasch- und Trocknungsanlage für Cefodizim-Natrium

Cefodizim-Natrium besitzt ein breites antibakterielles Spektrum und kann die Immunfunktion des menschlichen Körpers stärken. Es hemmt Kokken, Escherichia coli, Haemophilus influenzae und Corynebakterien. Da Cefodizimsäure jedoch ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Cefodizim-Natrium darstellt, ist die Reinheit der im Handel erhältlichen Produkte nach dem Stand der Technik nicht ausreichend hoch, und auch die Reinheit des daraus hergestellten Produkts Cefodizim-Natrium weist gewisse Einschränkungen auf. Daher ist die weitere Erforschung von Reinigungsverfahren erforderlich.

Das derzeitige Herstellungsverfahren für hochreines Cephalosporin-Bulk-Arzneimittel Cefodizim-Natrium ist im Allgemeinen das Lösungsmittelverfahren, wobei die einzelnen Schritte wie folgt lauten:

(1) Natriumisooctanoat wird in einer Ethanol-Lösung gelöst, um die Ethanol-Lösung von Natriumisooctanoat zu erhalten;

(2) Bei 0-30°C Ethanol, Cefodizimsäure und Triethylamin zugeben, mischen und rühren, bis sich die Stoffe auflösen und entfärben, und eine Cefodizimsäurelösung erhalten.

(3) Die oben erwähnte Ethanol-Lösung von Natriumisosulfat wird mit der Lösung von Cefodizimsäure vermischt, um das feste Cefodizim-Natrium abzutrennen.

(4) Den Filterkuchen mit absolutem Ethanol und Aceton waschen und absaugen, um das feuchte Material von Cefodizim-Natrium zu erhalten; abfiltrieren und trocknen.

Bei der Langzeitproduktion zeigte sich jedoch, dass das hergestellte Cefodizim-Natrium folgende Mängel aufwies: Die Partikel waren relativ klein und pulverförmig; die statische Aufladung war hoch, die Fließfähigkeit gering, die Verdichtung bei der Reagenzherstellung schwierig; zudem war der Ethanolrückstand hoch. Der Prozess bedarf daher weiterer Verbesserungen.

Neues Raffinationsverfahren für den hochreinen Cephalosporin-Rohstoff Cefodizim-Natrium

Im Vergleich zu anderen Verfahren nach dem Stand der Technik zeichnet sich das neue Verfahren zur Raffination des hochreinen Cephalosporin-Wirkstoffs Cefodizim-Natrium durch einfache Handhabung, hohe Ausbeute und hohe Produktreinheit aus. Das nach dem neuen Verfahren hergestellte Produkt weist folgende Vorteile auf: einheitliche Partikelgröße des Cefodizim-Natriums, gute Fließfähigkeit und einfache Verpackung; geringe Lösungsmittelrückstände, Ethanolrückstände unter 0,3 %, wodurch die Lösungsmittelrückstände um 90,0 % reduziert werden. Die konkreten Prozessschritte sind:

(1) Zuerst löst man Natriumisooctanoat in einer Ethanol-Lösung, gibt dann eine kleine Menge Salzsäure hinzu, bis der pH-Wert der Lösung 6,0 bis 6,5 beträgt, und erhält so eine Ethanol-Lösung von Natriumisooctanoat;

(2) Ethanol, Cefodizimsäure, Benzophenonhydrazon, Natriummetabisulfit und Triethylamin werden nacheinander bei Raumtemperatur vermischt und gerührt, bis sich die Cefodizimsäure gelöst hat, um eine Cefodizimsäurelösung zu erhalten.

Zur Entfärbung der Cefodizim-Säurelösung bei 0-30°C wird Aktivkohle für die Injektion verwendet.

(3) Die in Schritt 2 erhaltene Cefodizimsäurelösung wird entfärbt. Anschließend wird die entfärbte Cefodizimsäurelösung mit der in Schritt 1 erhaltenen Ethanol-Lösung von Natriumisooctanoat vermischt, gerührt und eine kleine Menge Salzsäure hinzugefügt, bis der pH-Wert der Lösung 6,5 bis 7,0 beträgt. Man erhält die Ethanol-Lösung von Cefodizim-Natriumkristallen.

(4) Die Cefodizim-Natrium-Kristalle werden in einer Sterilfilter-Wasch- und Trocknungsanlage mit Ethanol als Lösungsmittel gereinigt. Der Filterkuchen wird 15-20 Minuten mit absolutem Ethanol gewaschen und anschließend abgesaugt. Danach wird der Filterkuchen 15-20 Minuten mit Aceton gewaschen und erneut abgesaugt, um das feuchte Material von Cefodizim-Natrium zu erhalten.

(5) Das feuchte Material des Cefodizim-Natriums wird mit Hilfe einer Sterilfilter-Wasch- und Trockenmaschine getrocknet.

Vakuumtrocknung in einem Drei-in-Eins-Trockner für 1 Stunde, gefolgt von Heißwassertrocknung bei 50-53° C für 6-8 Stunden, um ein fertiges Produkt aus Cefodizim-Natrium mit einem Wassergehalt von unter 3,5 Gew.-% zu erhalten.

Prozessverbesserung einer Sterilfiltrations-, Wasch- und Trocknungsanlage für hochreines Cefodizim-Natrium-Rohmaterial.

(1) Die Konstruktion und Montage der Ausrüstung erfolgen streng nach den Anforderungen der nationalen GMP und der US-amerikanischen FDA, entsprechen vollumfänglich den Anforderungen des pharmazeutischen Produktionsprozesses, und das System ist sicher, stabil und zuverlässig;

(2) Die Werkstoffe der Ausrüstung werden streng kontrolliert. Die Teile, die in direktem Kontakt mit dem Material stehen, bestehen aus ungiftigem, korrosionsbeständigem Edelstahl SUS316L, PTFE- oder EPDM-Dichtungsmaterial.

Der Filter verwendet Sintermetallgewebe aus SUS316L, um die Entstehung von Fasern zu vermeiden;

(3) Die Innenfläche des Geräts, die in direktem Kontakt mit dem Material steht, ist flach, glatt, frei von toten Winkeln und leicht zu reinigen und zu desinfizieren;

(4) Das Gerät verschmutzt die Umgebung außerhalb des Geräts nicht, und es werden geeignete Maßnahmen wie Staubdichtheit, Dichtheit, Wärmedämmung und Geräuschdämpfung getroffen. Im vollständig geschlossenen Betriebszustand sind Motor, Getriebe und Hebevorrichtung durch Edelstahlabdeckungen geschützt, und der Rücklaufkanal des Mantels ist mit Wärmedämmfilz isoliert, was den Wärmeverlust und die Auswirkungen auf die Außenwelt erheblich reduziert;

(5) Es müssen ausschließlich sichere und zuverlässige explosionsgeschützte elektrische Geräte verwendet werden, die mit Rollen zur Ableitung statischer Elektrizität sowie weiteren Sicherheitsverriegelungsfunktionen und Sicherheitsvorrichtungen ausgestattet sind.

(6) Sämtliche Rohrleitungen für Materialien, Lösungsmittel, Stickstoff usw. sind ohne Sackgassen und Blindrohre ausgeführt. Die Oberfläche der Ausrüstung wird mechanisch und automatisch feinpoliert oder punktpoliert. Die Innenfläche der Ausrüstung weist eine Oberflächenrauheit von Ra ≤ 0,4 und die Außenfläche von Ra ≤ 0,8 auf.

(7) Die Rührwelle und die Spindel des seitlichen Auslassventils sind durch Metallbälge geschützt;

(8) Abnehmbare, rotierende Reinigungssprühkugel für die Online-Reinigung;

(9) Trockenverfahrens-Doppelend-Gleitringdichtung, Stickstoffschutz und -kühlung sowie Online-Leckageerkennung.

(10) Der Staubabscheider kann CIP-gereinigt werden, und das Drehgelenk kann online auf Leckagen überprüft werden.