降圧剤原料バルサルタンの精製、医薬品グレードのろ過、洗浄、乾燥の3つを1つにした新しい方法

バルサルタンは、高い選択性と特異的な直接作用を有する新世代のアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬であり、AT1受容体に効果的に拮抗します。半減期は約9時間で、降圧効果は24時間以上持続します。また、優れたバレーピーク比を有し、治療効果の範囲が広く、患者の忍容性も良好です。バルサルタンの一般的な投与量は80mg/日で、軽症および中等症高血圧患者の血圧を効果的に降下させます。

バルサルタンは慢性疾患治療薬であるため、患者は長期にわたって服用する必要があります。製品中の不純物が患者の体内に蓄積することによる副作用を防ぐため、2010年版中国薬局方では、バルサルタン原料中の不純物の総含有量は0.30%を超えず、また、未知の不純物1つの含有量は0.10%を超えないことが規定されています。

バルサルタン生薬中の不純物含有量は、製造工程で使用される原料の品質、特に原料であるn-バレリルクロリドの品質に大きく影響されます。原料であるn-バレリルクロリドの検出は、通常、誘導体化後にクロマトグラフィーで実施する必要がありますが、この方法では不純物が十分にかつ効果的に検出されず、最終製品に混入してしまう可能性があります。バルサルタンの不純物含有量が品質規格の規定値を超える場合は、精製が必要となります。

したがって、バルサルタンの経済的かつ効率的な精製方法を決定することが重要です。

バルサルタンの構造はキラル中心を持っています。精製・精製工程において、バルサルタンを加熱して溶媒に溶解すると、キラル中心がラセミ化しやすく、D型バルサルタン異性体（EP薬局方不純物A）が生成され、精製バルサルタンの光学純度が低下します。現在、D型バルサルタン異性体の除去に関して、既存の特許報告のほとんどは、単純なエステル溶媒または混合アルコールエステル溶媒を用いてバルサルタンを繰り返し精製しています。このような精製方法を用いる欠点は、製造・増幅後、バルサルタンの精製・精製・乾燥工程の時間が長くなると、D-バルサルタン異性体が絶えず増加し、D-バルサルタン異性体の除去に不利であり、乾燥時間が長く、残留溶媒が比較的多いため、標準バルサルタンの高工業生産には適していません。

医薬品グレードの濾過、洗浄、乾燥の3in1による降圧剤原料バルサルタンの新たな精製方法、その動作原理 一般的な降圧剤原料バルサルタンの精製方法の環化プロセスでは、生成物のラセミ化が明らかであり、バルサルタンメチルエステル中間体の分離精製ステップがないため、最終生成物のバルサルタンは複数回の再結晶化を必要とします。化学純度と光学純度は薬局方基準に達することができますが、操作が複雑で、収率が低く、コストが高くなります。常州百徳が開発した医療グレードの濾過、洗浄、乾燥の3in1は、既存の技術で生産されたバルサルタンの化学純度と光学純度が低く、薬局方基準を満たすために複数回の再結晶化が必要になるという問題を解決しました。バルサルタンの環化反応溶液を医薬用フィルターで撹拌反応させ、洗浄、乾燥の3段階を経て、濾過、洗浄、乾燥してバルサルタンメチルエステルの純粋なアルカリ金属塩を得る。次に、得られたアルカリ金属バルサルタンメチルエステルの純粋な塩を無機アルカリ水溶液IIと混合し、加熱加水分解した後、酸性化、抽出、再結晶化を一度行い、乾燥してバルサルタンを得る。

医薬品グレードのろ過、洗浄、乾燥の3in1新方式による降圧剤原料バルサルタンの精製方法 （1）バルサルタン粗生成物の撹拌反応 バルサルタンメチルエステルを製造するための環化反応溶液を無機アルカリ水溶液Iと混合し、撹拌して反応させる。 （2）バルサルタン粗生成物の製造：反応が完了したら、層を分離し、水層を10℃に冷却し、塩酸でpHを1に調整し、ろ過して洗浄し、粗バルサルタンを得る。 （3）バルサルタンの精製溶解 得られたバルサルタン粗生成物を酢酸エチルに加え、完全に溶解するまで加熱する。 （4）バルサルタンの一次精製 室温まで冷却した後、10℃まで冷却を続け、3時間保管し、ろ過し、ろ過ケーキを少量の冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥させてバルサルタンの一次結晶化生成物を得る。 （５）バルサルタンの二次精製 バルサルタンの一次結晶化物を酢酸エチル中で加熱溶解し、撹拌後室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを少量の酢酸エチルで洗浄し、乾燥してバルサルタンの二次結晶化物、すなわち精製バルサルタンを得る。精製バルサルタン中の不純物をHPLC法で検出したところ、関連する不純物は検出されず、バルサルタン不純物Kは検出されず、キラル異性体は検出されなかった。

従来の精製方法と比較して、医薬品グレードのろ過、洗浄、乾燥の3in1精製方法は、バルサルタンの異性体含有量を0.1～1.0%からNDまで低減できるだけでなく、得られたバルサルタンのクロマトグラフィー純度は99.9%以上であり、すべての溶媒残留物を比較的短時間で検出限界以下に乾燥することができます。増幅プロセスは安定しており、プロセスの再現性が高く、操作が簡単で、コストが低いため、工業生産に非常に適しています。