O nouă metodă de rafinare a materiei prime antihipertensive valsartan, filtrare de calitate farmaceutică, spălare și uscare trei într-unul

Valsartanul este o nouă generație de antagoniști ai receptorilor de angiotensină II, cu selectivitate ridicată și acțiune directă specială, poate antagoniza eficient receptorul AT1, timpul său de înjumătățire este de aproximativ 9 ore, iar efectul antihipertensiv poate fi menținut mai mult de 24 de ore și are un raport mai bun dintre valorile văii și cele maxime, cu o gamă largă de efecte terapeutice și o toleranță bună din partea pacientului. Doza generală de valsartan este de 80 mg/zi, putând reduce eficient tensiunea arterială la pacienții cu hipertensiune arterială ușoară și moderată.

Întrucât valsartanul este un medicament pentru boli cronice, pacienții trebuie să îl ia pentru o perioadă lungă de timp. Pentru a preveni efectele secundare cauzate de acumularea de impurități din produs în organismul pacientului, Farmacopeea Chineză din 2010 prevede ca conținutul total de impurități din materia primă valsartan să nu depășească 0,30%, iar conținutul unei singure impurități necunoscute să nu depășească 0,10%.

Conținutul de impurități din medicamentul brut pe bază de valsartan este influențat în mare măsură de calitatea materiilor prime utilizate în procesul de preparare, în special de calitatea materiei prime clorură de n-valeril. Detectarea materiei prime clorură de n-valeril trebuie, în general, derivatizată și apoi efectuată prin cromatografie, ceea ce duce adesea la nedetectarea completă și eficientă a impurităților din aceasta, care pot fi transferate în produsul final. Odată ce conținutul de impurități din valsartan depășește limita specificată a standardului de calitate, acesta trebuie purificat.

Prin urmare, este crucial să se determine o metodă economică și eficientă de purificare pentru valsartan.

Structura valsartanului are un centru chiral. În timpul procesului de rafinare și purificare, când valsartanul este încălzit și dizolvat într-un solvent, centrul său chiral este ușor racemizat pentru a genera izomer de valsartan de tip D (impuritate A conform Farmacopeei EP), ceea ce duce la o scădere a purității optice a valsartanului rafinat. În prezent, în ceea ce privește îndepărtarea izomerilor de valsartan de tip D, majoritatea rapoartelor de brevete existente utilizează solvenți esterici simpli sau solvenți esterici alcoolici mixți pentru a rafina în mod repetat valsartanul. Dezavantajul utilizării acestui tip de metodă de rafinare este că, după producție și amplificare, izomerul D-valsartan crește constant, ceea ce este nefavorabil pentru îndepărtarea izomerului D-valsartan, iar timpul de uscare este lung, iar solventul rezidual este relativ ridicat, deci nu este potrivit pentru producția industrială de înaltă performanță a valsartanului standard.

Filtrare, spălare și uscare de calitate farmaceutică, metodă nouă trei-în-unu pentru rafinarea materiei prime antihipertensive valsartan, principiu de funcționare În procesul de ciclizare al metodei comune de purificare a materiei prime antihipertensive valsartan, racemizarea produsului este evidentă și nu există nicio etapă de separare și purificare pentru intermediarul esterului metilic de valsartan, rezultând în produsul final valsartan care necesită recristalizări multiple. Puritatea chimică și puritatea optică pot atinge standardul Farmacopeei, operațiunea este complicată, randamentul este scăzut și costul este ridicat. Filtrarea, spălarea și uscarea de calitate medicală trei-în-unu dezvoltată de Changzhou Baide a rezolvat problema purității chimice scăzute și a purității optice scăzute a valsartanului produs prin tehnologia existentă și necesită recristalizări multiple pentru a îndeplini standardul farmacopeei. Soluția de reacție de ciclizare a valsartanului este agitată și reacționată într-un filtru de calitate farmaceutică, spălând și uscând trei-în-unu, apoi filtrată, spălată și uscată pentru a obține sarea pură de metal alcalin a esterului metilic de valsartan; apoi esterul metilic al valsartanului metalului alcalin. Sarea pură este amestecată cu o soluție apoasă alcalină anorganică II, încălzită și hidrolizată, apoi acidificată, extrasă, recristalizată o dată și uscată pentru a obține valsartan.

Filtrare, spălare și uscare de calitate farmaceutică, o nouă metodă trei-în-unu pentru rafinarea materiei prime antihipertensive valsartan (1) reacție de agitare a produsului brut valsartan Soluția de reacție de ciclizare pentru prepararea esterului metilic de valsartan este amestecată cu soluția apoasă alcalină anorganică I și agitată pentru reacție; (2) Prepararea produsului brut valsartan: După finalizarea reacției, se separă straturile și se răcește stratul de apă la 10°C, se ajustează pH-ul la 1 cu acid clorhidric, se filtrează și se spală pentru a obține valsartan brut. (3) Dizolvare rafinată a valsartanului Se adaugă produsul brut valsartan obținut în acetat de etil și se încălzește până la dizolvarea completă; (4) Rafinare primară a valsartanului După răcire la temperatura camerei, se continuă răcirea la 10°C și se depozitează timp de 3 ore, se filtrează, se spală turta de filtrare cu o cantitate mică de acetat de etil rece; se usucă pentru a obține produsul primar de cristalizare a valsartanului; (5) Rafinarea secundară a valsartanului Se încălzește produsul de cristalizare primară al valsartanului în acetat de etil până la dizolvare, se agită și se răcește la temperatura camerei, se filtrează, se spală turta de filtrare cu o cantitate mică de acetat de etil și se usucă pentru a obține produsul de cristalizare secundară al valsartanului, adică valsartan rafinat. Impuritățile din valsartanul rafinat au fost detectate prin metoda HPLC, iar impuritățile relevante nu au fost detectate, impuritatea K a valsartanului nu a fost detectată și izomerii chirali nu au fost detectați.

Comparativ cu metoda tradițională de rafinare, metoda de rafinare tri-în-unu de filtrare, spălare și uscare de grad farmaceutic nu numai că poate reduce conținutul de izomeri al valsartanului de la 0,1 la 1,0% până la ND, dar puritatea cromatografică a valsartanului obținut este mai mare de 99,9%, iar reziduul poate fi uscat sub limita de detecție într-o perioadă de timp relativ scurtă. Procesul de amplificare este stabil, procesul este foarte repetabil, operațiunea este simplă, iar costul este scăzut. Este foarte potrivit pentru producția industrială.