Нов метод за рафиниране на антихипертензивна суровина валсартан, филтрация, измиване и сушене с фармацевтично качество три в едно

Валсартан е антагонист на ангиотензин II рецептора от ново поколение, с висока селективност и специално директно действие, който може ефективно да антагонизира AT1 рецептора, неговият полуживот е около 9 часа, а антихипертензивният ефект може да се поддържа повече от 24 часа, с по-добро съотношение между долната и горната граница на експозиция, с широк спектър от терапевтични ефекти и добра поносимост от пациента. Обичайната доза валсартан е 80 mg/ден, което може ефективно да понижи кръвното налягане при пациенти с лека до умерена хипертония.

Тъй като валсартан е лекарство за хронични заболявания, пациентите трябва да го приемат продължително време. За да се предотвратят страничните ефекти, причинени от натрупването на примеси в продукта в тялото на пациента, Китайската фармакопея от 2010 г. изисква общото съдържание на примеси в суровината валсартан да не надвишава 0,30%, а съдържанието на един неизвестен примес да не надвишава 0,10%.

Съдържанието на примеси в суровия лекарствен продукт валсартан е силно повлияно от качеството на суровините, използвани в процеса на неговото приготвяне, особено от качеството на суровината n-валерил хлорид. Откриването на суровината n-валерил хлорид обикновено трябва да се извърши чрез дериватизация и след това чрез хроматография, което често води до това, че примесите в нея не се откриват напълно и ефективно, което може да се пренесе в крайния продукт. След като съдържанието на примеси във валсартан надвиши определената граница на стандарта за качество, е необходимо той да бъде пречистен.

Следователно е изключително важно да се определи икономичен и ефикасен метод за пречистване на валсартан.

Структурата на валсартан има хирален център. По време на процеса на рафиниране и пречистване, когато валсартан се нагрява и разтваря в разтворител, неговият хирален център лесно се рацемизира, за да се генерира D-тип изомер на валсартан (примес А от EP Pharmacopoeia), което води до намаляване на оптичната чистота на рафинирания валсартан. Понастоящем, по отношение на отстраняването на D-тип изомери на валсартан, повечето съществуващи патентни доклади използват прости естерни разтворители или смесени алкохолно-естерни разтворители за многократно рафиниране на валсартан. Недостатъкът на използването на този тип метод за рафиниране е, че след производството и амплификацията на валсартан. С удължаването на времето за рафиниране, пречистване и сушене, D-изомерът на валсартан постоянно се увеличава, което е неблагоприятно за отстраняването на D-изомера на валсартан, времето за сушене е дълго, а остатъчният разтворител е относително висок, така че не е подходящ за високо промишлено производство на стандартен валсартан.

Фармацевтичен клас филтрация, промиване и сушене - нов три-в-едно метод за рафиниране на антихипертензивна суровина валсартан, принцип на действие. В процеса на циклизация на обичайния метод за пречистване на антихипертензивна суровина валсартан, рацемизацията на продукта е очевидна и няма стъпка на разделяне и пречистване за междинния продукт валсартан метилов естер, което води до необходимост от многократна рекристализация на крайния продукт валсартан. Химическата и оптичната чистота могат да достигнат стандарта на Фармакопеята, операцията е сложна, добивът е нисък, а цената е висока. Медицинският клас филтрация, промиване и сушене три-в-едно, разработен от Changzhou Baide, решава проблема с ниската химическа и ниската оптична чистота на валсартан, произведен по съществуващата технология, и изисква многократна рекристализация, за да отговаря на стандарта на Фармакопеята. Разтворът от реакцията на циклизация на валсартан се разбърква и реагира във фармацевтичен филтър, промива и суши три-в-едно, след което се филтрира, промива и суши, за да се получи чиста алкалнометална сол на валсартан метилов естер; след това метиловият естер на валсартан с алкален метал. Чистата сол се смесва с воден разтвор на неорганична основа II, нагрява се и се хидролизира, след което се подкислява, екстрахира се, прекристализира се веднъж и се суши, за да се получи валсартан.

Фармацевтичен клас филтриране, промиване и сушене - нов три-в-едно метод за рафиниране на антихипертензивна суровина валсартан (1) реакция на разбъркване на суровия продукт на валсартан Разтворът за циклизационна реакция за получаване на валсартан метилов естер се смесва с воден разтвор на неорганична основа I и се разбърква за реакцията; (2) Приготвяне на суровия продукт на валсартан: След завършване на реакцията, слоевете се разделят и водният слой се охлажда до 10°C, pH се регулира до 1 със солна киселина, филтрира се и се промива, за да се получи суров валсартан. (3) Рафинирано разтваряне на валсартан: Полученият суров продукт на валсартан се добавя в етилацетат и се загрява до пълно разтваряне; (4) Първично рафиниране на валсартан: След охлаждане до стайна температура, продължете да охлаждате до 10°C и съхранявайте в продължение на 3 часа, филтрирайте, филтърната утайка се промива с малко количество студен етилацетат; суши се, за да се получи първичният продукт на кристализация на валсартан; (5) Вторично рафиниране на валсартан. Загрейте първичния продукт на кристализация на валсартан в етилацетат до разтваряне, разбъркайте и охладете до стайна температура, филтрирайте, промийте филтърната утайка с малко количество етилацетат и я изсушете, за да получите вторичния продукт на кристализация на валсартан, т.е. рафиниран валсартан. Примесите в рафинирания валсартан бяха открити чрез HPLC метод и съответните примеси не бяха открити, примесът K от валсартан не беше открит, както и хиралните изомери не бяха открити.

В сравнение с традиционния метод на рафиниране, трикомпонентният метод на рафиниране с фармацевтично качество, филтриране, промиване и сушене, може не само да намали съдържанието на изомери във валсартан от 0,1 до 1,0% до ND, но и хроматографската чистота на получения валсартан е по-висока от 99,9%, а всички разтворители могат да бъдат изсушени под границата на откриване за относително кратък период от време. Процесът на амплификация е стабилен, процесът е лесно повторяем, операцията е проста, а цената е ниска. Той е много подходящ за промишлено производство.