Un nuovo metodo per la raffinazione della materia prima antipertensiva valsartan, filtrazione di grado farmaceutico, lavaggio e asciugatura tre in uno

Il valsartan è un antagonista del recettore dell'angiotensina II di nuova generazione, con elevata selettività e speciale azione diretta, in grado di antagonizzare efficacemente il recettore AT1. La sua emivita è di circa 9 ore e l'effetto antipertensivo può essere mantenuto per oltre 24 ore, con un migliore rapporto valle-picco, un'ampia gamma di effetti terapeutici e una buona tollerabilità da parte del paziente. Il dosaggio generale di valsartan è di 80 mg/die, che può ridurre efficacemente la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione lieve e moderata.

Poiché il valsartan è un farmaco per malattie croniche, i pazienti devono assumerlo per un lungo periodo. Per prevenire gli effetti collaterali causati dall'accumulo di impurità nel prodotto nell'organismo del paziente, la Farmacopea Cinese del 2010 richiede che il contenuto totale di impurità nella materia prima del valsartan non superi lo 0,30% e che il contenuto di una singola impurità sconosciuta non superi lo 0,10%.

Il contenuto di impurità nel farmaco grezzo a base di valsartan è fortemente influenzato dalla qualità delle materie prime utilizzate nel processo di preparazione, in particolare dalla qualità della materia prima n-valeril cloruro. La rilevazione della materia prima n-valeril cloruro deve generalmente essere derivatizzata e poi effettuata mediante cromatografia, il che spesso comporta una rilevazione non completa ed efficace delle impurità presenti, che possono essere trasferite al prodotto finale. Una volta che il contenuto di impurità di valsartan supera il limite specificato dallo standard di qualità, è necessario purificarlo.

Pertanto, è fondamentale determinare un metodo di purificazione economico ed efficiente per il valsartan.

La struttura del valsartan presenta un centro chirale. Durante il processo di raffinazione e purificazione, quando il valsartan viene riscaldato e disciolto in un solvente, il suo centro chirale viene facilmente racemizzato per generare l'isomero di valsartan di tipo D (impurezza A della Farmacopea Europea), con conseguente diminuzione della purezza ottica del valsartan raffinato. Attualmente, per quanto riguarda la rimozione degli isomeri di valsartan di tipo D, la maggior parte dei brevetti esistenti utilizza solventi esteri semplici o solventi esteri alcolici misti per raffinare ripetutamente il valsartan. Lo svantaggio di questo tipo di metodo di raffinazione è che, dopo la produzione e l'amplificazione, il valsartan. Con il prolungamento dei tempi di raffinazione, purificazione ed essiccazione, l'isomero D-valsartan aumenta costantemente, il che è sfavorevole per la rimozione dell'isomero D-valsartan; inoltre, il tempo di essiccazione è lungo e il solvente residuo è relativamente elevato, quindi non è adatto per un'elevata produzione industriale di valsartan standard.

Nuovo metodo tre in uno di filtrazione, lavaggio e asciugatura di grado farmaceutico per la raffinazione della materia prima antipertensiva valsartan, principio di funzionamento Nel processo di ciclizzazione del comune metodo di purificazione della materia prima antipertensiva valsartan, la racemizzazione del prodotto è evidente e non vi è alcuna fase di separazione e purificazione per l'intermedio del metilestere di valsartan, con il risultato che il prodotto finale valsartan richiede molteplici ricristallizzazioni. La purezza chimica e la purezza ottica possono raggiungere gli standard della Farmacopea, l'operazione è complessa, la resa è bassa e il costo è elevato. Il sistema tre in uno di filtrazione, lavaggio e asciugatura di grado medicale sviluppato da Changzhou Baide ha risolto il problema della bassa purezza chimica e della bassa purezza ottica del valsartan prodotto con la tecnologia esistente e richiede molteplici ricristallizzazioni per soddisfare gli standard della Farmacopea. La soluzione di reazione di ciclizzazione del valsartan viene agitata e fatta reagire in un filtro di grado farmaceutico, lavando e asciugando tre in uno, quindi filtrata, lavata ed essiccata per ottenere il sale di metallo alcalino puro dell'estere metilico del valsartan; quindi il sale puro dell'estere metilico del valsartan del metallo alcalino viene miscelato con una soluzione acquosa alcalina inorganica II, riscaldata e idrolizzata, quindi acidificata, estratta, ricristallizzata una volta ed essiccata per ottenere il valsartan.

Filtrazione, lavaggio e asciugatura di grado farmaceutico, nuovo metodo tre in uno per la raffinazione della materia prima antipertensiva valsartan (1) Reazione di agitazione del prodotto grezzo di valsartan La soluzione di reazione di ciclizzazione per la preparazione dell'estere metilico di valsartan viene miscelata con la soluzione acquosa alcalina inorganica I e agitata per la reazione; (2) Preparazione del prodotto grezzo di valsartan: Dopo il completamento della reazione, separare gli strati e raffreddare lo strato acquoso a 10 °C, regolare il pH a 1 con acido cloridrico, filtrare e lavare per ottenere valsartan grezzo. (3) Dissoluzione raffinata di valsartan Aggiungere il prodotto grezzo di valsartan ottenuto in acetato di etile e riscaldare fino a completa dissoluzione; (4) Raffinazione primaria di valsartan Dopo il raffreddamento a temperatura ambiente, continuare il raffreddamento a 10 °C e conservare per 3 ore, filtrare, lavare la torta di filtrazione con una piccola quantità di acetato di etile freddo; essiccare per ottenere il prodotto di cristallizzazione primaria di valsartan; (5) Raffinazione secondaria del valsartan Riscaldare il prodotto di cristallizzazione primaria del valsartan in acetato di etile fino a completa dissoluzione, mescolare e raffreddare a temperatura ambiente, filtrare, lavare la torta di filtrazione con una piccola quantità di acetato di etile ed essiccarla per ottenere il prodotto di cristallizzazione secondaria del valsartan, ovvero il valsartan raffinato. Le impurità nel valsartan raffinato sono state rilevate mediante metodo HPLC e le impurità rilevanti non sono state rilevate, l'impurità K del valsartan non è stata rilevata e gli isomeri chirali non sono stati rilevati.

Rispetto al metodo di raffinazione tradizionale, il metodo di raffinazione tre in uno di filtrazione, lavaggio ed essiccazione di grado farmaceutico non solo può ridurre il contenuto di isomeri di valsartan dallo 0,1 all'1,0% a ND, ma la purezza cromatografica del valsartan ottenuto è superiore al 99,9% e tutti i solventi possono essere essiccati fino a raggiungere un livello inferiore al limite di rilevabilità in un periodo di tempo relativamente breve. Il processo di amplificazione è stabile, altamente ripetibile, l'operazione è semplice e il costo è basso. È molto adatto alla produzione industriale.