Новый метод очистки антигипертензивного сырья валсартана: фильтрация, промывка и сушка фармацевтического качества в одном комплексе.

Валсартан — это антагонист рецепторов ангиотензина II нового поколения, обладающий высокой селективностью и особым прямым действием. Он эффективно блокирует рецепторы AT1, его период полувыведения составляет около 9 часов, а антигипертензивный эффект сохраняется более 24 часов. Валсартан имеет лучшее соотношение пиковой и минимальной концентрации в крови, широкий спектр терапевтического действия и хорошую переносимость пациентами. Обычная дозировка валсартана составляет 80 мг/сутки, что позволяет эффективно снижать артериальное давление у пациентов с легкой и умеренной гипертензией.

Поскольку валсартан является препаратом для лечения хронических заболеваний, пациентам необходимо принимать его длительное время. Для предотвращения побочных эффектов, вызванных накоплением примесей в организме пациента, Китайская фармакопея 2010 года требует, чтобы общее содержание примесей в сырье валсартана не превышало 0,30%, а содержание отдельных неизвестных примесей не превышало 0,10%.

Содержание примесей в сырье валсартана в значительной степени зависит от качества используемого в процессе его приготовления сырья, особенно от качества н-валерилхлорида. Для определения содержания н-валерилхлорида в сырье обычно требуется дериватизация с последующей хроматографией, что часто приводит к неполному и неэффективному обнаружению примесей, которые могут попасть в конечный продукт. Если содержание примесей в валсартане превышает установленный предел качества, требуется его очистка.

Поэтому крайне важно определить экономичный и эффективный метод очистки валсартана.

Структура валсартана имеет хиральный центр. В процессе рафинирования и очистки, когда валсартан нагревается и растворяется в растворителе, его хиральный центр легко рацемизируется с образованием изомера валсартана D-типа (примесь А Фармакопеи Е.П.), что приводит к снижению оптической чистоты очищенного валсартана. В настоящее время, что касается удаления изомеров валсартана D-типа, в большинстве существующих патентных отчетов используются простые сложные эфиры или смешанные спиртовые сложные эфиры для многократного рафинирования валсартана. Недостатком использования этого метода рафинирования является то, что после производства и амплификации валсартан с увеличением времени рафинирования, очистки и сушки постоянно увеличивается количество изомеров D-валсартана, что неблагоприятно для его удаления, а время сушки велико, и остаточное количество растворителя относительно велико, поэтому этот метод не подходит для крупномасштабного промышленного производства стандартного валсартана.

Новый метод очистки фармацевтического сырья валсартана, включающий фильтрацию, промывку и сушку в одном устройстве, принцип работы: В процессе циклизации, характерном для обычного метода очистки фармацевтического сырья валсартана, происходит явная рацемизация продукта, а этап разделения и очистки промежуточного продукта — метилового эфира валсартана — отсутствует, в результате чего конечный продукт валсартан требует многократной перекристаллизации. Химическая и оптическая чистота соответствуют требованиям Фармакопеи, однако процесс сложен, выход продукта низок, а стоимость высока. Разработанный компанией Changzhou Baide метод фильтрации, промывки и сушки в одном устройстве решает проблему низкой химической и оптической чистоты валсартана, производимого существующими технологиями, и необходимости многократной перекристаллизации для соответствия требованиям Фармакопеи. Раствор, полученный в результате реакции циклизации валсартана, перемешивают и пропускают через фильтр фармацевтического качества, промывая и высушивая в три этапа, затем фильтруют, промывают и сушат для получения чистой соли метилового эфира валсартана; затем чистую соль метилового эфира валсартана смешивают с водным раствором неорганического щелочного металла II, нагревают и гидролизуют, затем подкисляют, экстрагируют, перекристаллизуют один раз и сушат для получения валсартана.

Новый метод очистки антигипертензивного сырья валсартана, включающий фильтрацию, промывку и сушку фармацевтического качества (1) Реакция перемешивания неочищенного валсартана: Раствор для реакции циклизации, используемый для получения метилового эфира валсартана, смешивают с водным раствором неорганической щелочи I и перемешивают для реакции; (2) Получение неочищенного валсартана: После завершения реакции разделяют слои, охлаждают водный слой до 10°C, регулируют pH до 1 соляной кислотой, фильтруют и промывают для получения неочищенного валсартана. (3) Растворение очищенного валсартана: Полученный неочищенный валсартан добавляют в этилацетат и нагревают до полного растворения; (4) Первичная очистка валсартана: После охлаждения до комнатной температуры продолжают охлаждение до 10°C и выдерживают в течение 3 часов, фильтруют, промывают осадок на фильтре небольшим количеством холодного этилацетата; сушат для получения первичного кристаллизационного продукта валсартана; (5) Вторичная очистка валсартана. Первичный продукт кристаллизации валсартана нагревают в этилацетате до полного растворения, перемешивают и охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, промывают осадок на фильтре небольшим количеством этилацетата и высушивают для получения вторичного продукта кристаллизации валсартана, то есть очищенного валсартана. Примеси в очищенном валсартане определяли методом ВЭЖХ, при этом соответствующие примеси не были обнаружены, примесь валсартана K не была обнаружена, а хиральные изомеры не были обнаружены.

По сравнению с традиционным методом очистки, трехступенчатый метод очистки, включающий фильтрацию, промывку и сушку фармацевтического качества, позволяет не только снизить содержание изомеров валсартана с 0,1–1,0% до ND, но и достичь хроматографической чистоты полученного валсартана более 99,9%, а также высушить остаток, полученный с использованием всех растворителей, до уровня ниже предела обнаружения за относительно короткий период времени. Процесс амплификации стабилен, обладает высокой воспроизводимостью, прост в выполнении и недорог. Он идеально подходит для промышленного производства.