Uusi menetelmä verenpainelääkevalsartaanin raaka-aineen jalostukseen, lääkelaatuinen suodatus, pesu ja kuivaus – kolme yhdessä

Valsartaani on uuden sukupolven angiotensiini II -reseptorin antagonisti, jolla on korkea selektiivisyys ja erityinen suora vaikutus. Se voi tehokkaasti antagonisoida AT1-reseptoria. Sen puoliintumisaika on noin 9 tuntia, verenpainetta alentava vaikutus voi kestää yli 24 tuntia ja sillä on parempi laakson ja huipun suhde, laaja valikoima terapeuttisia vaikutuksia ja hyvä potilassietoisuus. Valsartaanin yleinen annos on 80 mg/vrk, mikä voi tehokkaasti alentaa verenpainetta lievää tai kohtalaista verenpainetautia sairastavilla potilailla.

Koska valsartaani on kroonisten sairauksien lääke, potilaiden on käytettävä sitä pitkään. Jotta vältetään tuotteen epäpuhtauksien kertymisestä potilaan elimistöön aiheutuvat sivuvaikutukset, vuoden 2010 Kiinan farmakopean mukaan valsartaanin raaka-aineen epäpuhtauksien kokonaispitoisuus ei saa ylittää 0,30 % ja yksittäisen tuntemattoman epäpuhtauden pitoisuus ei saa ylittää 0,10 %.

Raaka-valsartaanilääkkeen epäpuhtauspitoisuuteen vaikuttaa suuresti sen valmistusprosessissa käytettyjen raaka-aineiden laatu, erityisesti raaka-aineen n-valeryylikloridin laatu. Raaka-aineen n-valeryylikloridin havaitseminen on yleensä derivatisoitava ja suoritettava kromatografialla, mikä usein johtaa siihen, että siinä olevaa epäpuhtautta ei havaita täysin ja tehokkaasti, mikä voi siirtyä lopputuotteeseen. Kun valsartaaniepäpuhtauksien pitoisuus ylittää laatustandardin määritellyn rajan, se on puhdistettava.

Siksi on ratkaisevan tärkeää määrittää taloudellinen ja tehokas valsartaanin puhdistusmenetelmä.

Valsartaanin rakenteessa on kiraalinen keskus. Jalostus- ja puhdistusprosessin aikana, kun valsartaania kuumennetaan ja liuotetaan liuottimeen, sen kiraalinen keskus rasemisoituu helposti, jolloin muodostuu D-tyypin valsartaanisomeeriä (EP Pharmacopoeia -epäpuhtaus A), mikä johtaa jalostetun valsartaanin optisen puhtauden heikkenemiseen. Tällä hetkellä D-tyypin valsartaanisomeerien poistossa useimmissa olemassa olevissa patenttiraporteissa käytetään yksinkertaisia ​​esteriliuottimia tai seka-alkoholiesteriliuottimia valsartaanin toistuvaan jalostukseen. Tämän tyyppisen jalostusmenetelmän haittana on, että jalostuksen ja monistamisen jälkeen D-valsartaanisomeeri kasvaa jatkuvasti ja jalostus-, puhdistus- ja kuivausprosessin pidentyessä, mikä on epäedullista D-valsartaanisomeerin poistamisen kannalta. Kuivausaika on pitkä ja jäännösliuotin on suhteellisen korkea, joten se ei sovellu standardivalsartaanin korkeaan teolliseen tuotantoon.

Lääketieteellisen luokan suodatus, pesu ja kuivaus kolmitoimisesti uusi menetelmä verenpainetta alentavan raaka-aineen valsartaanin jalostamiseksi, toimintaperiaate Verenpainetta alentavan raaka-aineen valsartaanin yleisen puhdistusmenetelmän syklisointiprosessissa tuotteen rasemisoituminen on ilmeistä, eikä valsartaanimetyyliesterin välituotteelle ole erotus- ja puhdistusvaihetta, minkä seurauksena lopputuote valsartaani vaatii useita uudelleenkiteytyksiä. Kemiallinen puhtaus ja optinen puhtaus voivat saavuttaa farmakopean standardin, mutta toiminta on monimutkaista, saanto on alhainen ja kustannukset ovat korkeat. Changzhou Baiden kehittämä lääketieteellisen luokan suodatus, pesu ja kuivaus kolmitoimisesti on ratkaissut olemassa olevalla tekniikalla tuotetun valsartaanin alhaisen kemiallisen ja optisen puhtauden ongelman ja vaatii useita uudelleenkiteytyksiä farmakopean standardin täyttämiseksi. Valsartaanin syklisointireaktioliuosta sekoitetaan ja saatetaan reagoimaan lääketeollisuuden luokan suodattimessa, pestään ja kuivataan kolmitoimisesti, ja sitten se suodatetaan, pestään ja kuivataan, jolloin saadaan valsartaanimetyyliesterin puhdas alkalimetallisuola; sitten alkalimetallivalsartaanimetyyliesteri. Puhdas suola sekoitetaan epäorgaanisen alkalin vesiliuokseen II, kuumennetaan ja hydrolysoidaan, sitten tehdään happamaksi, uutetaan, kiteytetään uudelleen kerran ja kuivataan valsartaanin saamiseksi.

Lääkelaatuinen suodatus, pesu ja kuivaus, uusi kolmikomponenttinen menetelmä verenpainelääkevalsartaanin puhdistukseen (1) valsartaanin raakatuotteen sekoitusreaktio Valsartaanimetyyliesterin valmistamiseksi tarkoitettu syklisointireaktioliuos sekoitetaan epäorgaanisen alkalin vesiliuoksen I kanssa ja sekoitetaan reaktion ajan; (2) Valsartaanin raakatuotteen valmistus: Reaktion päätyttyä kerrokset erotetaan ja vesikerros jäähdytetään 10 °C:seen, pH säädetään arvoon 1 suolahapolla, suodatetaan ja pestään raakavalsartaanin saamiseksi. (3) Valsartaanin puhdistettu liuotus Lisää saatu raakavalsartaanituote etyyliasetaattiin ja kuumenna, kunnes se on täysin liuennut; (4) Valsartaanin primaarinen puhdistus Huoneenlämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen jatka jäähdytystä 10 °C:seen ja säilytä 3 tuntia, suodata, pese suodatinkakku pienellä määrällä kylmää etyyliasetaattia; kuivaa valsartaanin primaarisen kiteytystuotteen saamiseksi; (5) Valsartaanin toissijainen puhdistus Valsartaanin primaarista kiteytystuotetta kuumennetaan etyyliasetaatissa, kunnes se on liuennut, sekoitetaan ja jäähdytetään huoneenlämpöiseksi, suodatetaan, suodatuskakku pestään pienellä määrällä etyyliasetaattia ja kuivataan, jolloin saadaan valsartaanin sekundaarinen kiteytystuote eli puhdistettu valsartaani. Puhdistetun valsartaanin epäpuhtaudet havaittiin HPLC-menetelmällä, eikä merkityksellisiä epäpuhtauksia havaittu, valsartaaniepäpuhtautta K ei havaittu eikä kiraalisia isomeerejä havaittu.

Verrattuna perinteiseen puhdistusmenetelmään, farmaseuttisen laadun suodatuksen, pesun ja kuivauksen kolmen yhdistelmän puhdistusmenetelmä voi paitsi vähentää valsartaanin isomeeripitoisuutta 0,1 prosentista 1,0 prosenttiin ja saavuttaa ND-luokituksen, myös saavuttaa yli 99,9 prosentin kromatografisen puhtauden ja poistaa kaikki liuottimet. Jäännös voidaan kuivata havaitsemisrajan alapuolelle suhteellisen lyhyessä ajassa. Monistusprosessi on vakaa, prosessi on erittäin toistettavissa, toiminta on yksinkertainen ja kustannukset alhaiset. Se soveltuu erittäin hyvin teolliseen tuotantoon.