Új módszer a vérnyomáscsökkentő valzartán alapanyag finomítására, gyógyszerészeti minőségű szűrés, mosás és szárítás három az egyben

A valzartán egy új generációs angiotenzin II receptor antagonista, nagy szelektivitással és speciális közvetlen hatással, hatékonyan antagonizálja az AT1 receptort, felezési ideje körülbelül 9 óra, a vérnyomáscsökkentő hatás több mint 24 órán át tarthat, jobb völgy-csúcs aránnyal, széleskörű terápiás hatásokkal és jó betegtoleranciával rendelkezik. A valzartán általános adagja 80 mg/nap, ami hatékonyan csökkentheti a vérnyomást enyhe és közepes magas vérnyomásban szenvedő betegeknél.

Mivel a valzartán krónikus betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer, a betegeknek hosszú ideig kell szedniük. A termékben lévő szennyeződések felhalmozódása által okozott mellékhatások megelőzése érdekében a 2010-es kínai gyógyszerkönyv előírja, hogy a valzartán alapanyagában a szennyeződések teljes tartalma nem haladhatja meg a 0,30%-ot, és egyetlen ismeretlen szennyeződés tartalma sem haladhatja meg a 0,10%-ot.

A nyers valzartán gyógyszer szennyeződéstartalmát nagymértékben befolyásolja az előállítási folyamat során felhasznált nyersanyagok minősége, különösen az n-valeril-klorid nyersanyag minősége. Az n-valeril-klorid nyersanyag kimutatásához általában derivatizálni kell, majd kromatográfiával kell elvégezni, ami gyakran azt eredményezi, hogy a benne lévő szennyeződést nem lehet teljes mértékben és hatékonyan kimutatni, ami átkerülhet a végtermékbe. Amint a valzartán szennyeződéstartalma meghaladja a minőségi szabványban meghatározott határértéket, tisztítani kell.

Ezért kulcsfontosságú a valzartán gazdaságos és hatékony tisztítási módszerének meghatározása.

A valzartán szerkezete királis centrumot tartalmaz. A finomítási és tisztítási folyamat során, amikor a valzartánt oldószerben melegítik és oldják, királis centruma könnyen racemizálódik, D-típusú valzartán-izomerré (EP Gyógyszerkönyv A szennyeződés) alakulva, ami a finomított valzartán optikai tisztaságának csökkenéséhez vezet. Jelenleg a D-típusú valzartán-izomerek eltávolításával kapcsolatban a meglévő szabadalmi jelentések többsége egyszerű észter oldószereket vagy vegyes alkohol-észter oldószereket használ a valzartán ismételt finomítására. Az ilyen típusú finomítási módszer hátránya, hogy az előállítás és az amplifikáció után a finomítási, tisztítási és szárítási folyamat időtartamának meghosszabbításával a D-valzartán-izomer mennyisége folyamatosan növekszik, ami kedvezőtlen a D-valzartán-izomer eltávolítása szempontjából, a szárítási idő hosszú, és a maradék oldószer viszonylag magas, így nem alkalmas a standard valzartán nagy ipari előállítására.

Gyógyszerészeti minőségű szűrés, mosás és szárítás három az egyben új módszer a vérnyomáscsökkentő nyersanyag, a valzartán finomítására, működési elv A vérnyomáscsökkentő nyersanyag, a valzartán szokásos tisztítási módszerének ciklizációs folyamatában a termék racemizációja nyilvánvaló, és a valzartán-metil-észter köztitermékhez nincs elválasztási és tisztítási lépés, így a végtermék, a valzartán többszörös átkristályosítást igényel. A kémiai tisztaság és az optikai tisztaság elérheti a gyógyszerkönyvi szabványt, a művelet bonyolult, a hozam alacsony, a költségek pedig magasak. A Changzhou Baide által kifejlesztett orvosi minőségű szűrés, mosás és szárítás három az egyben megoldotta a meglévő technológiával előállított valzartán alacsony kémiai és alacsony optikai tisztaságának problémáját, és többszörös átkristályosítást igényel a gyógyszerkönyvi szabvány teljesítéséhez. A valzartán-ciklizációs reakcióoldatot gyógyszerészeti minőségű szűrőben keverik és reagáltatják, három az egyben mossák és szárítják, majd szűrik, mossák és szárítják, hogy a valzartán-metil-észter tiszta alkálifém-sóját kapják; majd az alkálifém-valzartán-metil-észtert. A tiszta sót szervetlen lúgos vizes oldattal keverik II, melegítik és hidrolizálják, majd megsavanyítják, extrahálják, egyszer átkristályosítják és szárítják, így valzartánt kapnak.

Gyógyszerészeti minőségű szűrés, mosás és szárítás, három az egyben új módszer a vérnyomáscsökkentő nyersanyag, a valzartán finomítására (1) a valzartán nyerstermék keverési reakciója A valzartán-metil-észter előállítására szolgáló ciklizációs reakcióoldatot összekeverjük az I. szervetlen lúgos vizes oldattal, és keverjük a reakció során; (2) A valzartán nyerstermék előállítása: A reakció befejeződése után a rétegeket szétválasztjuk, a vizes réteget 10°C-ra hűtjük, a pH-t sósavval 1-re állítjuk be, szűrjük és mossuk, hogy nyers valzartánt kapjunk. (3) A valzartán finomított oldása A kapott valzartán nyersterméket etil-acetátba adjuk, és addig melegítjük, amíg teljesen fel nem oldódik; (4) A valzartán elsődleges finomítása Szobahőmérsékletre való lehűtés után folytassuk a hűtést 10°C-ra, és 3 órán át tároljuk, szűrjük, a szűrőpogácsát kis mennyiségű hideg etil-acetáttal mossuk; szárítjuk, hogy a valzartán elsődleges kristályosodási termékét kapjuk; (5) A valzartán másodlagos finomítása A valzartán elsődleges kristályosodási termékét etil-acetátban feloldásig melegítjük, keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, a szűrőlepényt kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk, így kapjuk a valzartán másodlagos kristályosodási termékét, azaz a finomított valzartánt. A finomított valzartánban található szennyeződéseket HPLC módszerrel detektáltuk, de a releváns szennyeződéseket nem mutatták ki, a valzartán K-szennyeződését nem mutatták ki, és a királis izomereket sem mutatták ki.

A hagyományos finomítási módszerrel összehasonlítva a gyógyszerészeti minőségű szűrésből, mosásból és szárításból álló három az egyben finomítási módszer nemcsak a valzartán izomertartalmát képes 0,1%-ról 1,0%-ra, azaz ND-re csökkenteni, hanem a kapott valzartán kromatográfiás tisztasága is meghaladja a 99,9%-ot, és az összes oldószert viszonylag rövid idő alatt a kimutatási határ alá lehet szárítani. Az amplifikációs folyamat stabil, a folyamat könnyen megismételhető, a művelet egyszerű és a költségek alacsonyak. Nagyon alkalmas ipari termelésre.