طريقة جديدة لتكرير مادة فالسارتان الخام الخافضة لضغط الدم، ترشيح وغسل وتجفيف من الدرجة الصيدلانية في عملية واحدة ثلاثية الوظائف

فالسارتان هو جيل جديد من مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II، يتميز بانتقائية عالية وتأثير مباشر خاص، حيث يعمل بفعالية على تثبيط مستقبلات AT1. يبلغ نصف عمره حوالي 9 ساعات، ويستمر تأثيره الخافض لضغط الدم لأكثر من 24 ساعة، كما يتميز بنسبة تركيز منخفضة إلى عالية، ونطاق واسع من التأثيرات العلاجية، وتحمل جيد من قبل المرضى. الجرعة المعتادة من فالسارتان هي 80 ملغ/يوم، والتي تُسهم بفعالية في خفض ضغط الدم لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف والمتوسط.

بما أن الفالسارتان دواءٌ لعلاج الأمراض المزمنة، يحتاج المرضى إلى تناوله لفترة طويلة. وللوقاية من الآثار الجانبية الناتجة عن تراكم الشوائب في جسم المريض، ينص دستور الأدوية الصيني لعام 2010 على ألا يتجاوز إجمالي محتوى الشوائب في المادة الخام للفالسارتان 0.30%، وألا يتجاوز محتوى أي شوائب مجهولة 0.10%.

يتأثر محتوى الشوائب في مادة الفالسارتان الخام بشكل كبير بجودة المواد الخام المستخدمة في تحضيرها، وخاصةً جودة مادة كلوريد ن-فاليريل. يتطلب الكشف عن مادة كلوريد ن-فاليريل عادةً تحويلها كيميائيًا ثم فصلها بالكروماتوغرافيا، مما يؤدي غالبًا إلى عدم الكشف الكامل والفعال عن الشوائب، والتي قد تنتقل إلى المنتج النهائي. عند تجاوز محتوى شوائب الفالسارتان الحد المسموح به في معيار الجودة، يصبح من الضروري تنقيته.

لذلك، من الضروري تحديد طريقة تنقية اقتصادية وفعالة للفالسارتان.

يحتوي الفالسارتان على مركز كيرالي. خلال عملية التكرير والتنقية، عند تسخين الفالسارتان وإذابته في مذيب، يتحول مركزه الكيرالي بسهولة إلى متصاوغ D من الفالسارتان (الشوائب A في دستور الأدوية الأوروبي)، مما يؤدي إلى انخفاض النقاء البصري للفالسارتان المكرر. حاليًا، فيما يتعلق بإزالة متصاوغات D من الفالسارتان، تستخدم معظم براءات الاختراع المنشورة مذيبات إسترية بسيطة أو مذيبات إسترية كحولية مختلطة لتكرير الفالسارتان بشكل متكرر. يتمثل عيب استخدام هذا النوع من طرق التكرير في أنه بعد الإنتاج والتكرير، ومع إطالة مدة عمليات التكرير والتنقية والتجفيف، يزداد متصاوغ D من الفالسارتان باستمرار، مما يعيق إزالته، كما أن مدة التجفيف طويلة، ونسبة المذيب المتبقي مرتفعة نسبيًا، لذا فهو غير مناسب للإنتاج الصناعي عالي الجودة للفالسارتان القياسي.

طريقة جديدة ثلاثية المراحل لتنقية مادة فالسارتان الخام الخافضة لضغط الدم، تجمع بين الترشيح والغسل والتجفيف وفقًا للمعايير الصيدلانية. مبدأ العمل: في عملية التكوير الحلقي لطريقة التنقية التقليدية لمادة فالسارتان الخام الخافضة لضغط الدم، يكون التماثل الضوئي للمنتج واضحًا، ولا توجد خطوة فصل وتنقية لمركب فالسارتان ميثيل إستر الوسيط، مما يؤدي إلى أن المنتج النهائي من فالسارتان يتطلب عمليات إعادة تبلور متعددة. لا يمكن الوصول إلى النقاء الكيميائي والبصري المطلوبين في المنتج النهائي وفقًا لمعايير دستور الأدوية، إلا أن العملية معقدة، والإنتاجية منخفضة، والتكلفة مرتفعة. وقد حلت الطريقة الثلاثية المراحل التي طورتها شركة تشانغتشو بايد، والتي تجمع بين الترشيح والغسل والتجفيف وفقًا للمعايير الطبية، مشكلة انخفاض النقاء الكيميائي والبصري لمادة فالسارتان المنتجة بالتقنيات الحالية، والتي تتطلب عمليات إعادة تبلور متعددة للوصول إلى معايير دستور الأدوية. يتم تحريك محلول تفاعل التكوير الحلقي للفالسارتان وتفاعله في مرشح من الدرجة الصيدلانية، مع الغسل والتجفيف في عملية ثلاثية في واحدة، ثم يتم ترشيحه وغسله وتجفيفه للحصول على ملح الفلز القلوي النقي لإستر ميثيل الفالسارتان؛ ثم يتم خلط ملح الفلز القلوي النقي لإستر ميثيل الفالسارتان مع محلول مائي قلوي غير عضوي II، وتسخينه وتحليله مائيًا، ثم تحميضه واستخلاصه وإعادة بلورته مرة واحدة وتجفيفه للحصول على الفالسارتان.

طريقة جديدة ثلاثية المراحل لتكرير مادة فالسارتان الخام الخافضة لضغط الدم، تتضمن الترشيح والغسل والتجفيف وفقًا للمعايير الصيدلانية. (1) تفاعل التقليب لمنتج فالسارتان الخام: يُخلط محلول تفاعل التكوير الحلقي لتحضير إستر ميثيل فالسارتان مع المحلول المائي القلوي غير العضوي الأول، ويُحرك المزيج لإتمام التفاعل. (2) تحضير منتج فالسارتان الخام: بعد اكتمال التفاعل، تُفصل الطبقات ويُبرد المحلول المائي إلى 10 درجات مئوية، ويُضبط الرقم الهيدروجيني إلى 1 باستخدام حمض الهيدروكلوريك، ثم يُرشح ويُغسل للحصول على فالسارتان الخام. (3) إذابة فالسارتان المكرر: يُضاف منتج فالسارتان الخام الناتج إلى أسيتات الإيثيل، ويُسخن حتى يذوب تمامًا. (4) التكرير الأولي لفالسارتان: بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة، يُستمر في التبريد إلى 10 درجات مئوية ويُحفظ لمدة 3 ساعات، ثم يُرشح ويُغسل الراسب بكمية قليلة من أسيتات الإيثيل البارد، ويُجفف للحصول على منتج التبلور الأولي لفالسارتان. (5) التكرير الثانوي للفالسارتان: يُسخّن ناتج التبلور الأولي للفالسارتان في أسيتات الإيثيل حتى يذوب، ثم يُحرّك ويُبرّد إلى درجة حرارة الغرفة، ويُرشّح، ويُغسل الراسب بكمية قليلة من أسيتات الإيثيل، ويُجفّف للحصول على ناتج التبلور الثانوي للفالسارتان، أي الفالسارتان المكرر. تم الكشف عن الشوائب في الفالسارتان المكرر باستخدام طريقة HPLC، ولم يتم الكشف عن الشوائب ذات الصلة، ولم يتم الكشف عن شوائب الفالسارتان K، ولم يتم الكشف عن المتصاوغات الكيرالية.

بالمقارنة مع طريقة التكرير التقليدية، فإن طريقة التكرير الثلاثية في آنٍ واحد، والتي تشمل الترشيح والغسل والتجفيف وفقًا للمعايير الصيدلانية، لا تقتصر على خفض محتوى الأيزومرات في الفالسارتان من 0.1% إلى 1.0% وصولًا إلى حد الكشف، بل إن نقاء الفالسارتان الناتج كروماتوغرافيًا يتجاوز 99.9%، ويمكن تجفيف جميع بقايا المذيبات إلى ما دون حد الكشف في فترة زمنية قصيرة نسبيًا. تتميز عملية التضخيم بالثبات، وقابلية التكرار العالية، وسهولة التشغيل، وانخفاض التكلفة، مما يجعلها مناسبة جدًا للإنتاج الصناعي.