Um novo método para refinar a matéria-prima anti-hipertensiva valsartana: filtração de grau farmacêutico, lavagem e secagem em um único processo.

A valsartana é um antagonista do receptor de angiotensina II de nova geração, com alta seletividade e ação direta específica, capaz de antagonizar eficazmente o receptor AT1. Sua meia-vida é de aproximadamente 9 horas, e o efeito anti-hipertensivo pode ser mantido por mais de 24 horas, apresentando uma melhor relação pico-vale, com amplo espectro de efeitos terapêuticos e boa tolerância pelo paciente. A dose usual de valsartana é de 80 mg/dia, sendo capaz de reduzir eficazmente a pressão arterial em pacientes com hipertensão leve a moderada.

Como a valsartana é um medicamento para doenças crônicas, os pacientes precisam tomá-la por um longo período. Para evitar os efeitos colaterais causados ​​pelo acúmulo de impurezas do produto no organismo do paciente, a Farmacopeia Chinesa de 2010 exige que o teor total de impurezas na matéria-prima da valsartana não exceda 0,30%, e o teor de uma única impureza desconhecida não exceda 0,10%.

O teor de impurezas no valsartan bruto é fortemente influenciado pela qualidade das matérias-primas utilizadas em seu processo de preparação, especialmente a qualidade do cloreto de n-valerila. A detecção do cloreto de n-valerila geralmente requer sua derivatização e posterior análise por cromatografia, o que frequentemente resulta em uma detecção incompleta das impurezas, que podem ser transferidas para o produto final. Quando o teor de impurezas no valsartan ultrapassa o limite especificado pelo padrão de qualidade, o produto deve ser purificado.

Portanto, é crucial determinar um método de purificação econômico e eficiente para o valsartan.

A estrutura da valsartana possui um centro quiral. Durante o processo de refino e purificação, quando a valsartana é aquecida e dissolvida em um solvente, seu centro quiral racemiza facilmente, gerando o isômero D da valsartana (impureza A da Farmacopeia Europeia), o que leva a uma diminuição na pureza óptica da valsartana refinada. Atualmente, para a remoção dos isômeros D da valsartana, a maioria das patentes existentes utiliza solventes ésteres simples ou misturas de ésteres alcoólicos para refinar a valsartana repetidamente. A desvantagem desse método de refino é que, após a produção e purificação, com o prolongamento do tempo de refino, purificação e secagem, a quantidade do isômero D da valsartana aumenta constantemente, o que dificulta sua remoção. Além disso, o tempo de secagem é longo e o resíduo de solvente é relativamente alto, tornando esse método inadequado para a produção industrial de valsartana padrão em larga escala.

Novo método de filtração, lavagem e secagem em grau farmacêutico para refinar a valsartana, matéria-prima anti-hipertensiva: princípio de funcionamento. No processo de ciclização do método comum de purificação da valsartana, ocorre racemização do produto, e não há etapa de separação e purificação do intermediário éster metílico da valsartana. Consequentemente, a valsartana final requer múltiplas recristalizações para atingir os padrões da farmacopeia em termos de pureza química e óptica. No entanto, o processo é complexo, o rendimento é baixo e o custo é elevado. O método de filtração, lavagem e secagem em grau farmacêutico desenvolvido pela Changzhou Baide resolve o problema da baixa pureza química e óptica da valsartana produzida pela tecnologia existente, que requer múltiplas recristalizações para atender aos padrões da farmacopeia. A solução da reação de ciclização da valsartana é agitada e reagida em um filtro de grau farmacêutico, lavada e seca três vezes, e então filtrada, lavada e seca para obter o sal puro de metal alcalino do éster metílico da valsartana; em seguida, o sal puro do éster metílico da valsartana é misturado com a solução aquosa de álcali inorgânico II, aquecido e hidrolisado, depois acidificado, extraído, recristalizado uma vez e seco para obter a valsartana.

Novo método três-em-um de filtração, lavagem e secagem de grau farmacêutico para refinar a matéria-prima anti-hipertensiva valsartana: (1) Reação de agitação do produto bruto de valsartana: A solução da reação de ciclização para preparar o éster metílico de valsartana é misturada com a solução aquosa de álcali inorgânico I e agitada para reagir; (2) Preparação do produto bruto de valsartana: Após a conclusão da reação, as fases são separadas e a fase aquosa é resfriada a 10 °C. O pH é ajustado para 1 com ácido clorídrico, filtrado e lavado para obter a valsartana bruta; (3) Dissolução refinada da valsartana: O produto bruto de valsartana obtido é adicionado ao acetato de etila e aquecido até completa dissolução; (4) Refino primário da valsartana: Após o resfriamento à temperatura ambiente, o produto é resfriado a 10 °C e armazenado por 3 horas. Em seguida, o resíduo é filtrado, lavado com uma pequena quantidade de acetato de etila frio e seco para obter o produto de cristalização primária da valsartana. (5) Refino secundário da valsartana: Aquecer o produto de cristalização primária da valsartana em acetato de etila até dissolver, agitar e resfriar à temperatura ambiente, filtrar, lavar o bolo de filtração com uma pequena quantidade de acetato de etila e secá-lo para obter o produto de cristalização secundária da valsartana, ou seja, a valsartana refinada. As impurezas na valsartana refinada foram detectadas pelo método de HPLC, e as impurezas relevantes não foram detectadas, a impureza K da valsartana não foi detectada e os isômeros quirais não foram detectados.

Comparado ao método de refino tradicional, o método de refino três em um, que inclui filtração, lavagem e secagem com grau farmacêutico, não só reduz o teor de isômeros de valsartana de 0,1 a 1,0% para níveis não detectáveis, como também garante uma pureza cromatográfica superior a 99,9% para a valsartana obtida. Além disso, todos os resíduos de solventes podem ser secos a níveis abaixo do limite de detecção em um período relativamente curto. O processo de purificação é estável, altamente repetível, de operação simples e de baixo custo, sendo, portanto, ideal para produção industrial.