고혈압 치료제 원료 발사르탄 정제를 위한 새로운 방법: 제약 등급 여과, 세척 및 건조 3중 공정

발사르탄은 차세대 안지오텐신 II 수용체 길항제로, 높은 선택성과 특수한 직접 작용을 통해 AT1 수용체를 효과적으로 차단합니다. 반감기는 약 9시간이며, 항고혈압 효과는 24시간 이상 지속됩니다. 또한, 최고 혈압 대비 최저 혈압 유지 시간이 길고, 치료 효과 범위가 넓으며, 환자 내약성이 우수합니다. 발사르탄의 일반적인 용량은 1일 80mg이며, 경증 및 중등도 고혈압 환자의 혈압을 효과적으로 낮출 수 있습니다.

발사르탄은 만성 질환 치료제이므로 환자는 장기간 복용해야 합니다. 환자 체내에 약물 내 불순물이 축적되어 발생하는 부작용을 예방하기 위해 2010년 중국 약전에서는 발사르탄 원료의 총 불순물 함량이 0.30%를 초과해서는 안 되며, 단일 미확인 불순물의 함량은 0.10%를 초과해서는 안 된다고 규정하고 있습니다.

발사르탄 생약의 불순물 함량은 제조 과정에 사용되는 원료의 품질, 특히 n-발레릴 클로라이드의 품질에 크게 영향을 받습니다. 원료인 n-발레릴 클로라이드의 검출은 일반적으로 유도체화 후 크로마토그래피를 통해 이루어지는데, 이 과정에서 불순물이 완전하고 효과적으로 검출되지 않아 최종 제품에 혼입될 수 있습니다. 발사르탄의 불순물 함량이 품질 기준의 허용치를 초과할 경우 정제가 필요합니다.

따라서 발사르탄의 경제적이고 효율적인 정제 방법을 확립하는 것이 매우 중요합니다.

발사르탄은 키랄 중심을 가지고 있습니다. 정제 및 순도 과정에서 발사르탄을 가열하고 용매에 용해시키면 키랄 중심이 쉽게 라세미화되어 D형 발사르탄 이성질체(EP 약전 불순물 A)가 생성되며, 이는 정제된 발사르탄의 광학 순도 저하를 초래합니다. 현재 D형 발사르탄 이성질체 제거와 관련하여 대부분의 기존 특허 보고에서는 단순 에스테르 용매 또는 혼합 알코올 에스테르 용매를 사용하여 발사르탄을 반복적으로 정제하는 방법을 사용하고 있습니다. 이러한 정제 방법의 단점은 생산 및 증량 후 정제, 순도 및 건조 공정 시간이 길어질수록 D형 발사르탄 이성질체의 함량이 지속적으로 증가하여 D형 발사르탄 이성질체 제거에 불리하고, 건조 시간이 길어 잔류 용매량이 상대적으로 많아 표준 발사르탄의 고순도 산업 생산에 적합하지 않다는 것입니다.

고혈압 치료제 원료 발사르탄 정제를 위한 새로운 의약품 등급 여과, 세척 및 건조 3중 통합 공정 개발 원리: 기존 고혈압 치료제 원료 발사르탄 정제 방법의 고리화 반응 과정에서 생성물의 라세미화가 뚜렷하게 나타나고, 중간체인 발사르탄 메틸 에스테르의 분리 및 정제 단계가 없어 최종 생성물인 발사르탄은 여러 차례 재결정을 거쳐야 합니다. 그 결과 화학적 순도와 광학적 순도가 약전 기준을 충족하기 어렵고, 공정이 복잡하며, 수율이 낮고 비용이 많이 듭니다. 창저우 바이더(Changzhou Baide)에서 개발한 의료용 등급 여과, 세척 및 건조 3중 통합 공정은 기존 기술로 생산된 발사르탄의 낮은 화학적 순도와 광학적 순도 문제를 해결하고, 약전 기준을 충족하기 위해 여러 차례 재결정을 해야 하는 불편함을 해소합니다. 발사르탄 고리화 반응 용액을 의약품 등급 필터에서 교반 및 반응시킨 후, 세척 및 건조를 3중으로 수행하고, 다시 여과, 세척 및 건조하여 순수한 발사르탄 메틸 에스테르의 알칼리 금속염을 얻는다. 그런 다음, 이 순수한 발사르탄 메틸 에스테르 알칼리 금속염을 무기 알칼리 수용액 II와 혼합하고, 가열 및 가수분해한 후, 산성화하고 추출하고, 한 번 재결정화한 후 건조하여 발사르탄을 얻는다.

고혈압 치료제 원료 발사르탄 정제를 위한 제약 등급 여과, 세척 및 건조 3중 신규 방법 (1) 발사르탄 조생성물의 교반 반응 발사르탄 메틸 에스테르 제조용 고리화 반응 용액을 무기 알칼리 수용액 I과 혼합하고 교반하여 반응시킨다. (2) 발사르탄 조생성물 제조: 반응이 완료되면 층 분리 후 수층을 10°C로 냉각하고 염산으로 pH를 1로 조정한 후 여과 및 세척하여 발사르탄 조생성물을 얻는다. (3) 발사르탄 정제 용해: 얻어진 발사르탄 조생성물을 아세트산에틸에 첨가하고 완전히 용해될 때까지 가열한다. (4) 발사르탄 1차 정제: 실온으로 냉각한 후 10°C까지 추가 냉각하여 3시간 동안 방치하고 여과한 후 여과 케이크를 소량의 차가운 아세트산에틸로 세척하고 건조하여 발사르탄 1차 결정화 생성물을 얻는다. (5) 발사르탄의 2차 정제 발사르탄의 1차 결정화 생성물을 아세트산에틸에 녹을 때까지 가열하고 교반한 후 실온으로 식히고 여과한 다음 여과 케이크를 소량의 아세트산에틸로 세척하고 건조하여 발사르탄의 2차 결정화 생성물, 즉 정제 발사르탄을 얻는다. 정제 발사르탄의 불순물은 HPLC법으로 검출하였고, 관련 불순물은 검출되지 않았으며, 발사르탄 불순물 K도 검출되지 않았고, 키랄 이성체도 검출되지 않았다.

기존 정제 방법과 비교하여, 의약품 등급의 발사르탄에 대한 3-in-1 정제 방법(여과, 세척, 건조)은 발사르탄의 이성질체 함량을 0.1~1.0%에서 검출 한계 미만으로 줄일 뿐만 아니라, 얻어진 발사르탄의 크로마토그래피 순도를 99.9% 이상으로 높일 수 있습니다. 또한, 모든 용매 잔류물을 비교적 짧은 시간 내에 검출 한계 이하로 건조할 수 있습니다. 이 방법은 증폭 공정이 안정적이고, 공정의 재현성이 높으며, 조작이 간단하고 비용이 저렴하여 산업 생산에 매우 적합합니다.