Une nouvelle méthode de raffinage du valsartan, matière première antihypertensive, par filtration, lavage et séchage de qualité pharmaceutique (trois en un).

Le valsartan est un antagoniste de nouvelle génération des récepteurs de l'angiotensine II, doté d'une sélectivité élevée et d'une action directe spécifique. Il antagonise efficacement les récepteurs AT1, sa demi-vie est d'environ 9 heures et son effet antihypertenseur se maintient pendant plus de 24 heures. Il présente un rapport effet-valeur optimal, un large spectre d'action et une bonne tolérance. La posologie usuelle du valsartan est de 80 mg/jour, permettant de réduire efficacement la pression artérielle chez les patients souffrant d'hypertension légère à modérée.

Le valsartan étant un médicament utilisé pour traiter les maladies chroniques, les patients doivent le prendre pendant une longue période. Afin de prévenir les effets indésirables liés à l'accumulation d'impuretés dans l'organisme, la Pharmacopée chinoise de 2010 exige que la teneur totale en impuretés dans la matière première du valsartan ne dépasse pas 0,30 %, et que la teneur de chaque impureté inconnue ne dépasse pas 0,10 %.

La teneur en impuretés du valsartan brut est fortement influencée par la qualité des matières premières utilisées lors de sa préparation, et plus particulièrement par celle du chlorure de n-valéryle. La détection de ce dernier nécessite généralement une dérivatisation suivie d'une chromatographie, ce qui peut entraîner une détection incomplète et inefficace des impuretés, lesquelles peuvent se retrouver dans le produit final. Dès que la teneur en impuretés du valsartan dépasse la limite fixée par la norme de qualité, une purification est nécessaire.

Il est donc crucial de déterminer une méthode de purification économique et efficace pour le valsartan.

La structure du valsartan possède un centre chiral. Lors du raffinage et de la purification, lorsqu'il est chauffé et dissous dans un solvant, ce centre chiral se racémise facilement pour générer l'isomère D du valsartan (impureté A de la Pharmacopée européenne), ce qui diminue la pureté optique du valsartan raffiné. Actuellement, pour éliminer cet isomère D, la plupart des brevets existants utilisent des esters simples ou des mélanges d'esters d'alcool pour raffiner le valsartan par étapes successives. L'inconvénient de cette méthode est qu'après production et amplification, la concentration d'isomère D augmente constamment avec la durée des étapes de raffinage, de purification et de séchage, ce qui nuit à son élimination. De plus, la durée du séchage est longue et la quantité de solvant résiduel relativement élevée, rendant cette méthode inadaptée à la production industrielle à grande échelle de valsartan standard.

Nouvelle méthode de filtration, lavage et séchage en une étape (niveau pharmaceutique) pour le raffinage du valsartan, matière première antihypertensive : principe de fonctionnement. Dans le procédé de cyclisation classique de purification du valsartan, la racémisation du produit est importante. L’ester méthylique de valsartan, intermédiaire du procédé, ne comporte aucune étape de séparation ni de purification, ce qui oblige à recristalliser plusieurs fois le valsartan final. Bien que la pureté chimique et optique ne soit pas conforme aux normes de la Pharmacopée, le procédé est complexe, peu rentable et coûteux. La méthode de filtration, lavage et séchage en une étape (niveau pharmaceutique) développée par Changzhou Baide résout les problèmes de faible pureté chimique et optique du valsartan produit par les technologies existantes, et évite les recristallisations multiples nécessaires pour atteindre les normes de la Pharmacopée. La solution de réaction de cyclisation du valsartan est agitée et mise à réagir dans un filtre de qualité pharmaceutique, lavée et séchée en trois étapes, puis filtrée, lavée et séchée pour obtenir le sel de métal alcalin pur de l'ester méthylique du valsartan ; puis le sel pur d'ester méthylique du valsartan de métal alcalin est mélangé avec une solution aqueuse alcaline inorganique II, chauffé et hydrolysé, puis acidifié, extrait, recristallisé une fois et séché pour obtenir le valsartan.

Procédé 3 en 1 de filtration, lavage et séchage de qualité pharmaceutique pour le valsartan, matière première antihypertensive : (1) Réaction de cyclisation du valsartan brut : La solution de cyclisation pour la préparation de l’ester méthylique de valsartan est mélangée à une solution aqueuse alcaline inorganique I et agitée pour permettre la réaction. (2) Préparation du valsartan brut : Après la réaction, les phases sont séparées et la phase aqueuse est refroidie à 10 °C. Le pH est ajusté à 1 avec de l’acide chlorhydrique, puis la solution est filtrée et lavée pour obtenir le valsartan brut. (3) Dissolution du valsartan : Le valsartan brut obtenu est ajouté à de l’acétate d’éthyle et chauffé jusqu’à dissolution complète. (4) Première purification du valsartan : Après refroidissement à température ambiante, le mélange est refroidi à 10 °C pendant 3 heures, puis filtré. Le gâteau de filtration est lavé avec une petite quantité d’acétate d’éthyle froid et séché pour obtenir le produit de première cristallisation du valsartan. (5) Raffinage secondaire du valsartan : Chauffer le produit de cristallisation primaire du valsartan dans l’acétate d’éthyle jusqu’à dissolution complète, agiter et laisser refroidir à température ambiante, filtrer, laver le gâteau de filtration avec une petite quantité d’acétate d’éthyle et le sécher pour obtenir le produit de cristallisation secondaire du valsartan, c’est-à-dire le valsartan raffiné. Les impuretés présentes dans le valsartan raffiné ont été recherchées par HPLC ; aucune impureté pertinente, ni l’impureté K du valsartan, ni aucun isomère chiral n’ont été détectés.

Comparée à la méthode de raffinage traditionnelle, la méthode de raffinage en trois étapes (filtration, lavage et séchage) de qualité pharmaceutique permet non seulement de réduire la teneur en isomères du valsartan de 0,1 à 1,0 % à un niveau non détectable, mais aussi d'obtenir un valsartan d'une pureté chromatographique supérieure à 99,9 %. De plus, tous les résidus de solvants sont éliminés par séchage jusqu'à un niveau inférieur à la limite de détection en un temps relativement court. Ce procédé d'amplification est stable, hautement reproductible, simple à mettre en œuvre et peu coûteux. Il est donc parfaitement adapté à la production industrielle.