Ein neues Verfahren zur Raffination des blutdrucksenkenden Rohstoffs Valsartan, pharmazeutische Filtration, Waschen und Trocknen in einem Schritt

Valsartan ist ein Angiotensin-II-Rezeptorantagonist der neuen Generation mit hoher Selektivität und spezifischer direkter Wirkung. Es blockiert effektiv den AT1-Rezeptor, hat eine Halbwertszeit von etwa 9 Stunden und die blutdrucksenkende Wirkung hält über 24 Stunden an. Valsartan weist ein günstiges Verhältnis von Tal- zu Spitzenwert auf, ein breites therapeutisches Spektrum und ist gut verträglich. Die übliche Tagesdosis beträgt 80 mg und senkt den Blutdruck bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie effektiv.

Da Valsartan ein Medikament zur Behandlung chronischer Erkrankungen ist, müssen Patienten es über einen längeren Zeitraum einnehmen. Um Nebenwirkungen durch die Anreicherung von Verunreinigungen im Körper des Patienten zu vermeiden, schreibt das Chinesische Arzneibuch von 2010 vor, dass der Gesamtgehalt an Verunreinigungen im Valsartan-Rohmaterial 0,30 % nicht überschreiten darf und der Gehalt einer einzelnen unbekannten Verunreinigung 0,10 % nicht überschreiten darf.

Der Gehalt an Verunreinigungen im Valsartan-Rohstoff wird maßgeblich von der Qualität der verwendeten Rohstoffe, insbesondere von der Qualität des Rohstoffs n-Valerylchlorid, beeinflusst. Die Analyse von n-Valerylchlorid erfordert üblicherweise eine Derivatisierung und anschließende Chromatographie. Dadurch werden Verunreinigungen oft nicht vollständig und effektiv erfasst und können in das Endprodukt gelangen. Sobald der Gehalt an Verunreinigungen im Valsartan den im Qualitätsstandard festgelegten Grenzwert überschreitet, ist eine Reinigung erforderlich.

Daher ist es von entscheidender Bedeutung, eine wirtschaftliche und effiziente Reinigungsmethode für Valsartan zu finden.

Valsartan besitzt ein chirales Zentrum. Beim Erhitzen und Lösen von Valsartan in einem Lösungsmittel während der Raffination und Reinigung racemisiert dieses Zentrum leicht und es entsteht das D-Valsartan-Isomer (Verunreinigung A gemäß EP-Pharmakopöe), was die optische Reinheit des raffinierten Valsartans mindert. Zur Entfernung des D-Valsartan-Isomers verwenden die meisten Patentberichte einfache Esterlösungsmittel oder gemischte Alkoholesterlösungsmittel für die wiederholte Raffination von Valsartan. Der Nachteil dieser Methode besteht darin, dass der Anteil des D-Valsartan-Isomers nach der Produktion und Vermehrung mit zunehmender Dauer der Raffinations-, Reinigungs- und Trocknungsprozesse stetig ansteigt. Dies erschwert die Entfernung des D-Valsartan-Isomers, führt zu langen Trocknungszeiten und relativ hohen Restlösungsmittelmengen und ist daher für die industrielle Herstellung von Standard-Valsartan ungeeignet.

Pharmazeutisches Filtrations-, Wasch- und Trocknungsverfahren zur Raffination des Antihypertensivums Valsartan: Funktionsprinzip. Bei der herkömmlichen Reinigung von Valsartan mittels Cyclisierung tritt eine deutliche Racemisierung des Produkts auf. Zudem erfolgt keine Trennung und Reinigung des Zwischenprodukts Valsartanmethylester, was mehrere Umkristallisationen des Endprodukts erforderlich macht. Die chemische und optische Reinheit entspricht zwar nicht den Arzneibuchstandards, das Verfahren ist jedoch aufwendig, die Ausbeute gering und die Kosten hoch. Das von Changzhou Baide entwickelte pharmazeutische Filtrations-, Wasch- und Trocknungsverfahren löst das Problem der geringen chemischen und optischen Reinheit von Valsartan, das mit herkömmlichen Verfahren hergestellt wird, und der Notwendigkeit mehrfacher Umkristallisationen zur Erfüllung der Arzneibuchstandards. Die Valsartan-Cyclisierungsreaktionslösung wird gerührt und in einem Filter in pharmazeutischer Qualität umgesetzt, dreimal gewaschen und getrocknet und anschließend filtriert, gewaschen und getrocknet, um das reine Alkalimetallsalz von Valsartanmethylester zu erhalten; dann wird das reine Alkalimetall-Valsartanmethylester-Salz mit anorganischer wässriger Alkalilösung II vermischt, erhitzt und hydrolysiert, anschließend angesäuert, extrahiert, einmal umkristallisiert und getrocknet, um Valsartan zu erhalten.

Pharmazeutische Filtration, Waschen und Trocknen – ein neues Verfahren zur Raffination des Antihypertensivums Valsartan: (1) Rührreaktion des Valsartan-Rohprodukts: Die Cyclisierungsreaktionslösung zur Herstellung von Valsartanmethylester wird mit der anorganischen Alkalilösung I vermischt und gerührt. (2) Herstellung des Valsartan-Rohprodukts: Nach Abschluss der Reaktion werden die Phasen getrennt und die wässrige Phase auf 10 °C abgekühlt. Der pH-Wert wird mit Salzsäure auf 1 eingestellt. Anschließend wird filtriert und gewaschen, um das Valsartan-Rohprodukt zu erhalten. (3) Raffination von Valsartan: Das erhaltene Valsartan-Rohprodukt wird in Ethylacetat gegeben und unter Erhitzen vollständig gelöst. (4) Vorraffination von Valsartan: Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung weiter auf 10 °C gekühlt und 3 Stunden gelagert. Anschließend wird filtriert, der Filterkuchen mit etwas kaltem Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um das primäre Kristallisationsprodukt von Valsartan zu erhalten. (5) Sekundäre Reinigung von Valsartan: Das primäre Kristallisationsprodukt von Valsartan wird in Ethylacetat bis zur vollständigen Auflösung erhitzt, gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wird filtriert, der Filterkuchen mit wenig Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Dadurch erhält man das sekundäre Kristallisationsprodukt von Valsartan, d. h. gereinigtes Valsartan. Die Verunreinigungen im gereinigten Valsartan wurden mittels HPLC untersucht. Dabei wurden keine relevanten Verunreinigungen, die Valsartan-Verunreinigung K oder chirale Isomere nachgewiesen.

Im Vergleich zu herkömmlichen Aufbereitungsverfahren reduziert die kombinierte Filtration, Wäsche und Trocknung von pharmazeutischem Valsartan den Isomerengehalt nicht nur von 0,1–1,0 % auf nicht nachweisbar, sondern erzielt auch eine chromatographische Reinheit von über 99,9 %. Zudem lassen sich alle Lösungsmittelrückstände innerhalb kurzer Zeit bis unter die Nachweisgrenze trocknen. Das Verfahren ist stabil, gut reproduzierbar, einfach in der Handhabung und kostengünstig und eignet sich daher hervorragend für die industrielle Produktion.