Un nuevo método para refinar la materia prima antihipertensiva valsartán, filtración de grado farmacéutico, lavado y secado tres en uno

El valsartán es un antagonista del receptor de angiotensina II de nueva generación, con alta selectividad y acción directa especial. Puede antagonizar eficazmente el receptor AT1. Su vida media es de aproximadamente 9 horas y su efecto antihipertensivo se puede mantener durante más de 24 horas. Presenta una mejor relación valle-pico, un amplio espectro de efectos terapéuticos y buena tolerancia. La dosis habitual de valsartán es de 80 mg/día, lo que puede reducir eficazmente la presión arterial en pacientes con hipertensión leve y moderada.

Dado que el valsartán es un medicamento para enfermedades crónicas, los pacientes deben tomarlo durante un período prolongado. Para prevenir los efectos secundarios causados ​​por la acumulación de impurezas en el producto, la Farmacopea China de 2010 exige que el contenido total de impurezas en la materia prima de valsartán no supere el 0,30 % y que el contenido de una sola impureza desconocida no supere el 0,10 %.

El contenido de impurezas en el valsartán crudo se ve afectado en gran medida por la calidad de las materias primas utilizadas en su proceso de preparación, especialmente la calidad del cloruro de n-valerilo. La detección del cloruro de n-valerilo generalmente requiere derivatización y posterior cromatografía, lo que a menudo resulta en una detección deficiente y efectiva de las impurezas, que pueden transferirse al producto final. Una vez que el contenido de impurezas del valsartán supera el límite especificado por el estándar de calidad, es necesario purificarlo.

Por lo tanto, es crucial determinar un método de purificación económico y eficiente para valsartán.

La estructura del valsartán tiene un centro quiral. Durante el proceso de refinación y purificación, cuando el valsartán se calienta y se disuelve en un disolvente, su centro quiral se racemiza fácilmente para generar el isómero de valsartán de tipo D (impureza A de la Farmacopea EP), lo que conduce a una disminución de la pureza óptica del valsartán refinado. En la actualidad, con respecto a la eliminación de los isómeros de valsartán de tipo D, la mayoría de los informes de patentes existentes utilizan disolventes de éster simples o disolventes de éster de alcohol mixto para refinar repetidamente el valsartán. La desventaja de usar este tipo de método de refinación es que después de la producción y la amplificación, el valsartán Con la prolongación del tiempo del proceso de refinación, purificación y secado, el isómero D-valsartán aumenta constantemente, lo que es desfavorable para la eliminación del isómero D-valsartán, y el tiempo de secado es largo y el disolvente residual es relativamente alto, por lo que no es adecuado para la alta producción industrial de valsartán estándar.

Filtración de grado farmacéutico, lavado y secado, nuevo método tres en uno para refinar la materia prima antihipertensiva valsartán, principio de funcionamiento En el proceso de ciclización del método común de purificación de la materia prima antihipertensiva valsartán, la racemización del producto es obvia y no hay paso de separación y purificación para el intermedio de éster metílico de valsartán, lo que resulta en el producto final valsartán que requiere múltiples recristalizaciones. La pureza química y la pureza óptica pueden alcanzar el estándar de la Farmacopea, la operación es compleja, el rendimiento es bajo y el costo es alto. La filtración, lavado y secado tres en uno de grado médico desarrollado por Changzhou Baide ha resuelto el problema de la baja pureza química y la baja pureza óptica del valsartán producido por la tecnología existente y requiere múltiples recristalizaciones para cumplir con el estándar de la Farmacopea. La solución de reacción de ciclización de valsartán se agita y se hace reaccionar en un filtro de grado farmacéutico, lavando y secando tres en uno, y luego se filtra, se lava y se seca para obtener la sal de metal alcalino pura del éster metílico de valsartán; luego, el éster metílico de valsartán de metal alcalino La sal pura se mezcla con la solución acuosa alcalina inorgánica II, se calienta y se hidroliza, luego se acidifica, se extrae, se recristaliza una vez y se seca para obtener valsartán.

Filtración de grado farmacéutico, lavado y secado, método nuevo tres en uno para refinar la materia prima antihipertensiva valsartán (1) reacción de agitación del producto crudo de valsartán La solución de reacción de ciclización para preparar el éster metílico de valsartán se mezcla con la solución acuosa alcalina inorgánica I y se agita para la reacción; (2) Preparación del producto crudo de valsartán: Después de que se completó la reacción, se separan las capas y se enfría la capa de agua a 10 °C, se ajusta el pH a 1 con ácido clorhídrico, se filtra y se lava para obtener valsartán crudo. (3) Disolución refinada de valsartán Agregue el producto crudo de valsartán obtenido en acetato de etilo y caliente hasta que se disuelva completamente; (4) Refinación primaria de valsartán Después de enfriar a temperatura ambiente, continúe enfriando a 10 °C y almacene durante 3 horas, filtre, lave la torta de filtro con una pequeña cantidad de acetato de etilo frío; seque para obtener el producto de cristalización primaria de valsartán; (5) Refinación secundaria del valsartán: Calentar el producto de cristalización primaria del valsartán en acetato de etilo hasta su disolución, agitar y enfriar a temperatura ambiente, filtrar, lavar la torta de filtración con una pequeña cantidad de acetato de etilo y secarla para obtener el producto de cristalización secundaria del valsartán, es decir, el valsartán refinado. Las impurezas en el valsartán refinado se detectaron mediante HPLC, sin detectar las impurezas relevantes, la impureza K del valsartán ni los isómeros quirales.

En comparación con el método de refinación tradicional, el método de refinación tres en uno (filtración, lavado y secado de grado farmacéutico) no solo reduce el contenido de isómeros del valsartán del 0,1 al 1,0 % a ND, sino que también proporciona una pureza cromatográfica superior al 99,9 % y permite secar los residuos de todos los solventes por debajo del límite de detección en un tiempo relativamente corto. El proceso de amplificación es estable, altamente repetible, sencillo y económico. Resulta ideal para la producción industrial.