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Merkmale und Funktionen der „Drei-in-Eins“-Anlage zum Filtrieren, Waschen und Trocknen, die bei der Herstellung neuer GMP-steriler Rohstoffe eingesetzt wird

2023-04-07

Zhanghua Dryer

In den letzten Jahren haben die Arzneimittelbehörden und Hersteller meines Landes aufgrund verschiedener Arzneimittelvorfälle der Produktion steriler Arzneimittel zunehmend mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Insbesondere die neuen GMP-Standards entsprechen weitgehend den EU-Standards, und die Anforderungen an die Produktionsanlagen wurden weiter verbessert. Die Herstellung steriler Rohstoffe erfolgt üblicherweise durch die Kombination von Endproduktveredelung und aseptischer Verarbeitung in einem einzigen Produktionsschritt. Sterilität und die Abwesenheit unlöslicher Partikel sind die beiden Hauptmerkmale, die sterile von nicht-sterilen Rohstoffen unterscheiden. Daher ist die „Drei-in-Eins“-Anlage für sterile Rohstoffe (die Funktionen mehrerer Geräte werden in einem Gerät gebündelt und optimiert) direkt mit dem Produktionsprozess und der Produktqualität verbunden und stellt die wichtigste Ausrüstung für die Herstellung steriler Rohstoffe dar.

Einführung von „Drei-in-Eins“-Geräten zur Filtration, zum Waschen und Trocknen, die bei der Herstellung steriler Rohstoffe eingesetzt werden.

Filtrations-, Wasch- und Trocknungsanlagen werden häufig als „Drei-in-Eins“-Anlagen bezeichnet und sind Schlüsselkomponenten in der Rohstoffaufbereitung. Der Tankkörper dieser Anlagen ähnelt einem großen Saugfilter. Das Chassis besteht aus gesintertem Metall. Filtersieb (hauptsächlich Edelstahl und Titan), Trägerplatte und Heizplatte sind miteinander verbunden. Der Tankkörper verfügt über einen Heiz- und Kühlmantel und beherbergt ein höhenverstellbares Rührwerk. Dieses ist hohl und dient als Medium zum Heizen und Kühlen, was insbesondere im Trocknungsprozess von Bedeutung ist. Der Behälter ist mit Inertgas geschützt und besteht aus einem Eingangs-/Ausgangssystem, einem Arbeitssystem, einem Probenahmesystem sowie einem CIP- und SIP-System.

Der bei der Herstellung steriler Rohstoffe angewandte „Drei-in-Eins“-Prozess aus Filtration, Waschen und Trocknen lässt sich kurz wie folgt beschreiben:

(1) Zuerst wird das gesamte Anlagensystem abgedichtet, dann wird es zum Schutz mit sterilem Inertgas (z. B. N2-Gas) gefüllt. Anschließend wird die zu verarbeitende Kristallisationsflüssigkeit aus dem Kristallisator über das automatische Ventil in die „Drei-in-Eins“-Anlage gegeben und das Zufuhrventil nach Erreichen eines bestimmten Volumens geschlossen.

(2) Einleiten von Inertgas zur Druckbeaufschlagung und Durchführung der Fest-Flüssig-Trennung der Kristallisationsflüssigkeit durch die große Metallfilterplatte am Boden.

(3) Nach der Fest-Flüssig-Trennung der Kristallisationslösung den Filterkuchen besprühen und waschen.

(4) Nach dem Waschen wird die Rührvorrichtung hydraulisch abgesenkt, um das Material zu rühren. Gleichzeitig wird die Materialschicht durch das im Rührwerk befindliche Heizsystem erwärmt. Die Temperatur während des Trocknungsprozesses wird streng kontrolliert, da es sonst zu einer Zersetzung oder zum Versagen des Arzneimittels kommen kann. Während des Erhitzens und Trocknens wird das System evakuiert, um das Lösungsmittel schnell verdunsten zu lassen. Gleichzeitig wird der Staubabscheider automatisch aktiviert, um die ordnungsgemäße Belüftung des Vakuumsystems zu gewährleisten.

(5) Nach dem Trocknen und der Qualifizierung der Materialschicht (mittels Stichprobenprüfung oder automatischer Prozessanalyse) wird das Vakuum gestoppt und das automatische Entladeprogramm gestartet.

(6) Automatische Entladung: Die Rührvorrichtung wird abgesenkt, die Rührgeschwindigkeit und die Abwärtsgeschwindigkeit des Rührflügels werden gesteuert, um den Abstreif- und Zuführvorgang durchzuführen, sodass das pulverförmige Material schnell durch das Auslassventil in das Silo gelangen kann. Der Vorgang wird gestoppt, sobald sich das Rührwerk der Metallfilterplattenschicht nähert. Anschließend wird sofort Inertgas eingeblasen, um das gesamte Bodenmaterial in das Silo zu befördern.

Wird unter hohem Druck stehendes steriles Inertgas (wie z. B. N2-Gas) in der Nähe des Auslassanschlusses eingeleitet, wird das Silo angeschlossen, und gleichzeitig können Vakuumierung und Wiegen den gesamten Prozess des Filterns, Waschens, Trocknens und Verpackens von Arzneimitteln realisieren.

Die meisten der in China hergestellten „Drei-in-Eins“-Anlagen haben viele Probleme gelöst, aber es gibt auch einige Mängel oder Unvollkommenheiten in der praktischen Anwendung: (1) Materialrückstände in der Anlage: Wenn jede Materialcharge ausgetragen wird, können 5 bis 10 % des Materials nicht automatisch aus der Anlage ausgetragen werden. Selbst wenn das Luftmesser oder der Behälter gekippt wird, kann das Problem nicht gelöst werden. Dies ist das größte Problem dieser „Drei-in-Eins“-Anlagen.

(2) Es vereint die Funktionen der Filtration und Trocknung, jedoch ist die Effizienz der Filtration und Trocknung geringer als die von Zentrifugen und Trocknern, was auch ein Problem darstellt, das die meisten inländischen Hersteller derzeit nicht lösen können.

Wuxi ZhangHua Machinery Co., Ltd. hat sich den Hauptproblemen der oben genannten Drei-in-Eins-Anlagen gewidmet, diese mit fortschrittlicher ausländischer Technologie kombiniert und umfangreiche Entwicklungsarbeiten durchgeführt. Das Ergebnis ist ein multifunktionaler Zylinder-Kegel-Reaktionsfiltertrockner, der Filtration, Waschen und Trocknen integriert. Das Unternehmen hat ein Patent angemeldet (Patentnummer: ZL201721560677.6.), wodurch die technische Leistungsfähigkeit der Anlage deutlich verbessert wurde. Von der Konstruktion bis zur Anwendung entspricht die Anlage den entsprechenden regulatorischen Anforderungen der pharmazeutischen Industrie und den neuen GMP-Richtlinien. Neben den drei Hauptfunktionen Filtration, Waschen und Trocknen bietet die Anlage zahlreiche weitere Funktionen wie Reaktion, Extraktion, Kristallisation, Konzentration, Verdampfung, Mischen und Zerkleinern und zählt somit zu den fortschrittlichen Multifunktionsanlagen.

Die wichtigsten technischen Merkmale der „Drei-in-Eins“-Filtrations-, Wasch- und Trocknungsanlage, die von ZhangHua Machinery in Wuxi bei der Herstellung steriler Rohstoffe eingesetzt wird.

1. Die integrierte Anlage ist in der Lage, mehrere Betriebsfunktionen in einem Gerät auszuführen. Die „3-in-1“-Anlage zum Filtern, Waschen und Trocknen ersetzt die ursprüngliche Filteranlage und übernimmt sowohl den Waschvorgang als auch die Trocknung. Zusätzlich gibt es eine separate „3-in-1“-Anlage zum Verpacken, die das Zerkleinern, Sieben und Wiegen ermöglicht. Der kontinuierliche Betrieb in einem geschlossenen System unterstreicht die praktische Bedeutung der „3-in-1“-Anlage.

2. Die von Wuxi ZhangHua Machinery in der aseptischen Rohstoffproduktion eingesetzte Filtrations-, Wasch- und Trocknungsanlage („Drei-in-Eins“) ist ein geschlossenes System mit separatem Probenahmesystem; die mit den Arzneimitteln in Kontakt kommenden Teile sind aus Edelstahl 316 gefertigt, und Kühl- und Schmierstoff verfügen über ein eigenes, unabhängiges Betriebssystem, das vollständig vom Arzneimittel getrennt ist; die Gleitringdichtung des Wellenteils verfügt über eine Gasdichtung und eine Partikelabscheidevorrichtung oder eine aus den USA importierte Lippendichtung.

Um zu verhindern, dass Partikel in den Tank oder Behälter gelangen und die Ausrüstung verunreinigen, wird das Kontaminationsrisiko wirksam reduziert. Die Konstruktion der Ausrüstung dient der Minimierung von Verschmutzung, Kreuzkontamination, Verwechslungen und Fehlern. Materialwahl, Schmierstoff, Kühlmittel und weitere Aspekte tragen nicht zu einer erhöhten Produktverunreinigung bei. Materialzufuhr und -abfuhr, Probenahme, Konstruktion und Verschleißschutz von Gleitringdichtungen sowie die Partikelvermeidung und -abweisung verhindern effektiv das Eindringen von Partikeln in den Tank oder Behälter und reduzieren so das Kontaminationsrisiko erheblich.

3. Die von Wuxi ZhangHua Machinery in der Produktion aseptischer Rohstoffe eingesetzte „Drei-in-Eins“-Filtrations-, Wasch- und Trocknungsanlage ist mit manuellen und automatischen Betriebsabläufen, einem Touchscreen-Bedienfeld, einfacher Bedienung und einer automatischen Fehlerdiagnosefunktion ausgestattet, was die Wartung erleichtert; Vergleich der Produktionsverfahren. Ausgereifte und stabile Produkte können durch Programmierung gesteuert werden, sind mit pneumatischen oder elektrischen Ventilen ausgestattet und ermöglichen die Ein-Knopf-Bedienung.

Es reduziert die umständlichen Arbeitsabläufe, die zu Fehlbedienungen und damit zu Produktionsausfällen führen können, und die bequeme Durchführung von Wartungsarbeiten verringert das Risiko einer Kontamination der Anlagen während der Wartung.

4. Die von ZhangHua Machinery in Wuxi in der aseptischen Rohstoffproduktion eingesetzte „Drei-in-Eins“-Anlage zur Filtration, Reinigung und Trocknung ermöglicht eine gründliche CIP- und SIP-Reinigung. Alternativ können Teile, die mit Arzneimitteln in Kontakt kommen, demontiert, gereinigt und sterilisiert werden. Zudem erleichtert sie die Abgrenzung von Chargen, um Kontaminationen zu vermeiden. Chargenrückstände können die nächste Charge verunreinigen und so zu Qualitätseinbußen führen. Die derzeit in der Produktion steriler Rohstoffe eingesetzte „Drei-in-Eins“-Anlage bietet Funktionen zur In-situ-Reinigung und -Sterilisation des Tanks, zur Demontage und Reinigung des Auslass- und Probenahmeventils sowie zur In-situ-Sterilisation. Der Sockel mit der Filterplatte kann zusammen mit dem Tankkörper demontiert, gereinigt und dampfsterilisiert werden. Alle Teile, die direkt mit Arzneimitteln in Kontakt kommen, können vor Ort gereinigt oder demontiert und gewaschen und nach der Montage dampfsterilisiert werden.

5. Die von Wuxi ZhangHua Machinery in der aseptischen Rohstoffproduktion eingesetzte „Drei-in-Eins“-Anlage zur Filtration, Wäsche und Trocknung besteht aus Edelstahl 316L und wird größtenteils CNC-gefräst, automatisch geschweißt, maschinell poliert, gereinigt und passiviert. Die Oberfläche der Anlage ist glatt, leicht zu reinigen und zu desinfizieren sowie korrosionsbeständig. Sie reagiert nicht chemisch mit Arzneimitteln, absorbiert diese nicht und gibt keine Substanzen an die Arzneimittel ab, die die Produktqualität beeinträchtigen oder Schäden verursachen könnten.

Die von Wuxi ZhangHua Machinery bei der Herstellung aseptischer Rohstoffe eingesetzte „Drei-in-Eins“-Filtrations-, Wasch- und Trocknungsanlage weist herausragende Vorteile auf.

Wie sichergestellt werden kann, dass das Produktionssystem die Reinheitsanforderungen erfüllt und vor der Verwendung im Produktionsprozess steriler Rohstoffe einen sterilen Zustand beibehält, ist eine Schlüsselfrage bei der Herstellung steriler Rohstoffe.

Der aseptische Produktionsprozess ist in der Regel von mehr variablen Faktoren beeinflusst als die Endsterilisation. Dazu gehören die Luftreinheit, Temperatur und Luftfeuchtigkeit der Produktionsumgebung, die aseptischen Arbeitsweisen des Personals sowie die Sterilisation von Verpackungsmaterialien und Schutzkleidung. Diese Faktoren erschweren den aseptischen Produktionsprozess erheblich. Bei nicht geschlossenen Produktionsprozessen sind die Materialien an mehreren Stellen außerhalb der Anlagen exponiert und müssen manuell bearbeitet werden. Tritt eine Kontamination auf, ist es sehr schwierig, die Ursache zu ermitteln.

Daher kann bei der Herstellung steriler Rohstoffe der Einsatz vollständig geschlossener Produktionsanlagen eine Kontamination des Produkts durch die äußere Umgebung effektiver verhindern als andere, nicht geschlossene Produktionsverfahren. Theoretisch weist das vollständig geschlossene „Drei-in-Eins“-Produktionssystem – abgesehen von der Rohstoffanlieferung und der Auslieferung der Fertigprodukte – keine offenen Verbindungen im gesamten Produktionssystem auf. Daraus ergeben sich folgende Vorteile:

1. Das Risiko einer Kontamination verringern und zur Sicherstellung der Sterilität des Produkts beitragen.

Durch die Zusammenführung mehrerer Prozesse wie Waschen, Filtern und Trocknen in einem luftdichten Gerät wird das Risiko einer Kontaminationsübertragung zwischen verschiedenen Geräten minimiert. Schutzgase wie Stickstoff können ebenfalls durch das Gerät geleitet werden, um den Kontakt mit der Außenumgebung zu unterbinden. Dies reduziert die Wahrscheinlichkeit einer Produktkontamination erheblich und trägt zur Gewährleistung der Produktsterilität bei.

2. Online-CIP und SIP können realisiert werden, was die Reinigung und Sterilisation bzw. die Reinigung und Sterilisation nach der Demontage erleichtert.

Die heutigen „Drei-in-Eins“-Anlagen beheben die Nachteile der ursprünglichen Zentrifugation, Filtration oder des Ofens, die für die Online-Reinigung und -Sterilisation ungeeignet sind. Durch den Einbau von Sprühkugeln, den Anschluss von Reindampf und die Zugabe von Reinigungsmitteln nach Bedarf können die Anlagen unter bestimmten Bedingungen die Reinigungs- und Sterilisationsfunktionen automatisch und ohne Demontage durchführen und so die aseptische Produktion gewährleisten. Während die separat verpackten „Drei-in-Eins“-Anlagen in einigen Ländern bereits CIP und SIP ermöglichen, ist dies in China noch nicht möglich. Die meisten Anlagen werden daher erst nach der Demontage gereinigt und sterilisiert.

3. Eine schadstofffreie Probenahme kann realisiert werden

Die meisten „3-in-1“-Geräte sind mit einem sicheren und keimfreien Probenahmeventil ausgestattet. Bei der Probenahme muss weder der Gerätedeckel noch die Schranktür geöffnet werden, wodurch eine Verunreinigung der Medikamente durch in das Probenahmegerät gelangende Verunreinigungen vermieden wird.

4. Produktionseffizienz steigern und Betriebskosten einsparen

(1) Da die Arbeit, die von mehreren Anlagen in mehreren Prozessen erledigt wird, von einer einzigen Anlage ausgeführt wird, werden die Bearbeitungszeiten verkürzt und der Produktionszyklus beschleunigt; (2) Der Platzbedarf des Reinraums wird vor Ort reduziert, wodurch die Baukosten sinken; (3) Zudem werden Betriebskosten wie Kosten für Klimaanlage und Kühlung eingespart, was zu Kostensenkungen, Effizienzsteigerungen und Energieeinsparungen beiträgt.

5. Senkt die Arbeitskosten und trägt gleichzeitig zu einer stabilen Produktqualität bei.

Der Produktionsprozess wird verkürzt, der Automatisierungsgrad erhöht, der Personalbedarf reduziert und die Fehlerquote sowie die Wahrscheinlichkeit einer Kontamination bei der Bedienung durch das Personal verringert, was zu einer gleichmäßigen und stabilen Qualität der Arzneimittel zwischen den Chargen beiträgt.

6. Im Einklang mit dem Entwicklungstrend hin zu saubererer Produktion weltweit

Die vollständig geschlossene Produktion in der pharmazeutischen Industrie gilt seit jeher als die beste Produktionsmethode für Pharmahersteller. Dadurch wird der Produktionsprozess vor externen oder künstlichen Verunreinigungen, Umweltverschmutzung usw. geschützt, die Qualität der Arzneimittel optimal gewährleistet und die Umweltbelastung minimiert.

Dieses Produktionsverfahren entspricht dem weltweiten Entwicklungstrend hin zu einer umweltfreundlicheren Produktion.

7. Die von Wuxi ZhangHua Machinery bei der Herstellung aseptischer Rohstoffe eingesetzte „Drei-in-Eins“-Filtrations-, Wasch- und Trocknungsanlage berücksichtigt auch die spezifischen Anforderungen der Kunden im Hinblick auf Energieeinsparung.

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