Le système de production entièrement clos de sécheur-filtre Nutsche à agitateur (trois-en-un) est-il intéressant ? | Zhanghua

Les fabricants de produits pharmaceutiques ont toujours privilégié la réalisation du processus de production en environnement totalement clos. Ce procédé permet d'isoler l'ensemble du processus des impuretés externes ou artificielles, de la pollution et autres éléments perturbateurs, garantissant ainsi la qualité du médicament et minimisant l'impact environnemental de la production. Cette approche est en phase avec les tendances mondiales.

L'application de nouvelles technologies et de concepts novateurs en génie pharmaceutique offre des moyens techniques pour la production de médicaments en environnement totalement clos. Le filtre-sécheur à agitation Nutsche, communément appelé « unité trois-en-un », est essentiel à cette production. Cet article explique comment réaliser la production de principes actifs pharmaceutiques stériles en environnement totalement clos grâce au développement et à l'application de nouvelles technologies au sein de cette unité trois-en-un.

Flux de processus général des API stériles

Généralement, les cristaux pharmaceutiques finaux sont obtenus par cristallisation après purification ou synthèse du principe actif stérile. La suspension cristalline contenant le médicament est d'abord filtrée pour séparer les cristaux de la diluant, puis le gâteau de filtration est récupéré. Ce gâteau est ensuite lavé par pulvérisation d'une solution de lavage pendant la durée requise par le procédé. Après une nouvelle séparation du diluant, les cristaux sont séchés (généralement par chauffage sous vide ou lyophilisation sous vide) pendant une durée déterminée, et un échantillon est prélevé pour contrôle. Si le résultat est conforme, la production est quasiment terminée et les dernières étapes sont le déchargement, le transport, le conditionnement ou le sous-conditionnement.

Actuellement, les flux de production des principes actifs pharmaceutiques stériles dans la plupart des usines pharmaceutiques nationales sont incomplets et non optimisés, les différentes étapes n'étant pas bien intégrées. En particulier, le transfert et la transmission des matières pharmaceutiques pulvérulentes présentent des lacunes importantes en production. Ces matières sont généralement livrées en vrac ou en seaux et manipulées manuellement entre les zones de déchargement et de sous-conditionnement. De ce fait, elles traversent souvent plusieurs salles de purification, ce qui accroît le risque de contamination secondaire. L'utilisation d'un système de distribution entièrement clos permettrait d'éviter ces problèmes et de rendre le processus de production plus conforme aux exigences des BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication).

Il est difficile de respecter scrupuleusement les exigences de stérilité lors des opérations de chargement et de déchargement si la matière première est acheminée en vrac du conteneur de transport (carton ou sac PE) vers l'équipement de production (séchoir, mélangeur, distributeur, etc.). Compte tenu des exigences strictes des entreprises pharmaceutiques en matière d'hygiène et de protection de l'environnement, notamment pour la production de produits stériles ou contenant certains principes actifs, le choix des méthodes d'alimentation et de déchargement appropriées est crucial. Par conséquent, la modification des méthodes de transfert traditionnelles au sein du flux de production est essentielle pour garantir une production en environnement totalement clos.

Sécheur-filtre Nutsche à agitateur entièrement fermé / « Trois en un »

Technologie de transport et de déchargement du gaz

Actuellement, la technologie de transport de poudre la plus répandue consiste à fluidifier la poudre grâce à un flux d'air à grande vitesse, puis à la transporter dans une canalisation fermée. Cette technique est bien connue des fabricants de systèmes « trois-en-un » de pointe, qui l'appliquent déjà à la production de principes actifs pharmaceutiques stériles. Cela implique une refonte du système de production initialement basé sur ce type de système, afin d'y intégrer cette technologie de transport pneumatique performante.

Entièrement fermé « Trois en un »

Le système de production continue entièrement fermé Trois-en-Un se compose généralement d'une unité « Trois-en-Un » avec plus d'un agitateur, d'un filtre sécheur, d'un système de transport d'air et d'un système de pesage et d'emballage.

Le système de production trois-en-un entièrement fermé peut être exploité et contrôlé automatiquement, comme le détaillent les informations suivantes :

1、

Commencez par sceller l'ensemble de l'unité, remplissez-la de gaz inerte stérile (tel que du gaz N2) pour la protéger, ajoutez le liquide de cristallisation à traiter du cristalliseur au Three-in-One via la vanne automatique, et fermez la vanne d'alimentation après avoir atteint un certain volume.

2、

Du gaz inerte est introduit pour pressuriser, et la séparation solide-liquide du liquide de cristallisation est réalisée grâce à la grande plaque filtrante métallique située au fond.

3、

Après la séparation solide-liquide du liquide de cristallisation, pulvériser et laver le gâteau de filtration.

4、

Après lavage, le dispositif d'agitation est abaissé par le système hydraulique pour assurer le mélange, tandis que la couche de matériau est chauffée par la canalisation interne. La température lors du séchage doit être rigoureusement contrôlée, sous peine de dégradation et d'inefficacité du médicament. Pendant le chauffage et le séchage, le système est mis sous vide pour accélérer l'évaporation du solvant, et le dépoussiéreur est activé simultanément pour garantir la ventilation du système de vide.

5、

Une fois la couche de matériau séchée et qualifiée (selon les tests d'échantillonnage ou les technologies d'analyse de processus (PAT)), arrêtez le processus de vide et démarrez le programme de décharge automatique.

6、

Décharge automatique : injecter du gaz inerte stérile haute pression (tel que N2) près de l’orifice de décharge, tout en effectuant un vide latéral dans la trémie de stockage. Abaisser ensuite le dispositif d’agitation, contrôler la vitesse d’agitation et de descente de la palette pour racler et pousser le matériau, facilitant ainsi son transfert rapide dans la trémie par la vanne de décharge. Arrêter l’agitation et la descente lorsque la palette est proche de la couche filtrante métallique, puis injecter instantanément du gaz inerte pour souffler tout le matériau du fond vers la trémie.

7、

Une fois le produit introduit dans la trémie de stockage, son niveau est contrôlé, puis il est chargé par lots dans la trémie de dosage, avant d'être distribué quantitativement par le contrôleur de pesage. Le processus complet de filtration, de lavage, de séchage et de conditionnement des médicaments est alors achevé.

Système de convoyage entièrement fermé

La principale limitation des filtres à fond plat traditionnels (tels que les séchoirs à cuve trois-en-un et les séchoirs verticaux) réside dans la complexité de l'opération de déchargement final, qui rend difficile l'évacuation complète des matériaux. Cette opération est non seulement longue, mais elle génère également une quantité importante de résidus, ce qui diminue le rendement et peut entraîner l'incompatibilité des lots de médicaments. Plus important encore, après déchargement dans ces équipements traditionnels, les matériaux en vrac sont généralement transportés manuellement dans des seaux vers l'étape de sous-conditionnement suivante, traversant plusieurs salles de purification. Ce procédé accroît le risque de contamination secondaire et n'est pas conforme aux exigences des BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication) en matière de stérilité tout au long de la chaîne de production.

Le système de convoyage entièrement fermé utilise de manière innovante le principe du transport de gaz et la technologie de nettoyage par flux d'air à grande vitesse pour réaliser le déchargement entièrement automatique dans un réservoir trois-en-un. L'ensemble du processus de convoyage se déroule en circuit fermé, avec une action de déchargement simple, une efficacité élevée, un temps de fonctionnement court, un déchargement complet et presque aucun résidu, ce qui corrige fondamentalement l'inconvénient de la conception du procédé trois-en-un traditionnel, le rendant pleinement applicable à la production d'API stériles.

Trois étapes

Première étape (évacuation principale) : Une fois le séchage terminé, le programme d’évacuation automatique du système trois-en-un se déclenche. Ouvrez d’abord la vanne d’évacuation située au fond de la cuve, puis connectez simultanément le système de vide du silo de stockage. L’ouverture de la vanne d’évacuation entraîne celle de la vanne d’azote (N2) du filet d’évacuation. L’azote est insufflé par le centre de la vanne d’évacuation afin de gazéifier complètement la poudre contenue dans la cuve. Il s’écoule ensuite à grande vitesse par le tuyau d’évacuation vers le silo de stockage. À son arrivée dans le silo, la majeure partie de la poudre se dépose au fond grâce à la séparation par cyclone et à la gravité. Une petite fraction, chargée d’azote, atteint le filtre supérieur, où elle est piégée puis récupérée par le dispositif de soufflage inverse.

Lors de la vidange, l'agitateur du système Trois-en-Un se déplace lentement et pousse progressivement la poudre présente sur la plaque filtrante vers la vanne de vidange jusqu'à ce que la quasi-totalité du produit soit évacuée. Des résidus subsistent au fond, là où l'agitation ne peut pas les racler (les matières restantes). La vidange entre alors dans sa deuxième phase : l'élimination de ces matières restantes.

Deuxième étape (élimination des résidus) : l’agitateur s’arrête, puis la vanne d’azote haute pression située en haut du réservoir s’ouvre. Un flux d’air à grande vitesse se crée, soulevant les résidus de poudre au fond et les transformant en aérosol. Ensuite, de l’azote basse pression est injecté afin d’évacuer rapidement tout l’aérosol du réservoir. L’utilisateur peut paramétrer le nombre d’injections d’azote haute pression en fonction des besoins de production. Une fois tous les matériaux recueillis dans la trémie, l’étape suivante, le conditionnement sous vide de la poudre, peut être effectuée.

Troisième étape (pesage et sous-conditionnement) : le produit est déchargé et introduit dans le système de sous-conditionnement fermé, où il est pesé avec précision dans le conteneur de lots. Pour les produits conditionnés en sacs PE, le système est directement raccordé à la sortie du séchoir. Les produits traversent un tamis vibrant, pénètrent dans le tube de stockage vertical, puis sont distribués par un tube vibrant. Pour le système de remplissage de seaux, le produit est conditionné par la vanne de dosage via le système de transmission fermé.

Le principe de fonctionnement du système de sous-conditionnement est le suivant : après séchage par l'appareil « Trois en Un », la poudre de principe actif (API) passe à travers un tamis vibrant via la vanne inférieure du silo de stockage. Sous l'effet des vibrations, la poudre fine et homogène est tamisée dans le doseur, puis déversée dans le conteneur cylindrique placé sur la balance électronique grâce à un raccord souple et à la vanne de contrôle de sous-dosage située à la sortie. Le système de pesage et de sous-conditionnement détecte le poids du produit sur la balance, et le programme contrôle l'ouverture et la fermeture de la vanne de sous-conditionnement. Ainsi, le remplissage d'un fût de poudre médicinale est rapide et précis, jusqu'à l'obtention de la quantité de base. Lorsque le poids atteint la valeur définie, la vanne se ferme et le processus de sous-conditionnement est terminé.

Caractéristiques du système de production trois-en-un entièrement fermé

1）

Le processus de production est entièrement réalisé en circuit fermé. Grâce à l'application innovante d'un système de convoyage avancé, l'ensemble du processus, de la cristallisation au sous-conditionnement, peut être mené à bien en circuit fermé. Cet équipement, doté d'un système d'exploitation entièrement clos, est parfaitement conforme aux exigences des BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication).

2）

Sécurité et protection de l'environnement. Grâce à son fonctionnement en circuit fermé, ce système évite toute pollution de l'air par le solvant pendant la production et réduit ainsi les risques d'intoxication par contact avec des substances toxiques. Cet avantage est d'autant plus important aujourd'hui que les exigences en matière de protection de l'environnement et de sécurité au travail sont croissantes.

3）

Le rendement en principe actif est élevé et le solvant est intégralement récupérable. Grâce au fonctionnement en circuit fermé de l'ensemble du système de production, la récupération des matières premières et des solvants est quasi totale (près de 100 %), ce qui évite les pertes dues aux omissions de matières, aux résidus et à la volatilisation des solvants. Il en résulte des avantages économiques considérables, notamment pour le traitement de matériaux et de solvants de grande valeur.

4）

Il est hautement automatisé et facile à utiliser. Chaque processus est réalisé par étapes, avec des mesures de sécurité bien pensées. Les opérateurs peuvent prendre en charge le poste après une formation simple, ce qui réduit considérablement leur charge de travail.

5）

Nettoyage en profondeur des matériaux. Cet équipement permet de remettre en suspension et de brasser le gâteau de filtration pendant le lavage, assurant ainsi un nettoyage complet.

6）

Toutes les opérations peuvent être réalisées avec le même système, y compris la filtration, le lavage, le séchage, le transport, le pesage et le sous-conditionnement. La liaison entre chaque étape est fluide et l'espace est optimisé.

7）

Production propre. Ce filtre-sécheur multifonctionnel fonctionne en circuit fermé et est équipé d'un dépoussiéreur pour collecter les poussières générées après séchage, répondant ainsi aux exigences élevées de propreté de la production. Grâce à ces avantages, cette ligne de production entièrement fermée, intégrant trois éléments, est particulièrement adaptée aux produits pharmaceutiques stériles, assurant une performance technique parfaitement intégrée et optimisée au système de production pharmaceutique.

Actuellement, avec la généralisation des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) dans la production pharmaceutique, de plus en plus d'entreprises s'intéressent à l'adaptabilité de leurs équipements, notamment lors de la fabrication des médicaments finis. Les normes et standards se durcissent, et les procédés de production en circuit fermé deviennent la solution optimale. Le système de production « trois-en-un », doté d'une chaîne de convoyage entièrement fermée, permet de réaliser l'intégralité du processus de production pharmaceutique en circuit fermé : cristallisation, filtration, lavage, séchage, déchargement, tamisage et sous-conditionnement. Il constitue ainsi une excellente solution pour les entreprises pharmaceutiques et un exemple réussi d'intégration et de modernisation des équipements traditionnels grâce à une nouvelle technologie. L'avenir de cette application s'annonce prometteur.