Lohnt sich die Anschaffung des vollständig geschlossenen Produktionssystems mit Rührnutschenfiltertrockner (Drei-in-Eins)? | Zhanghua

Die beste Lösung für Pharmahersteller war schon immer die Durchführung des gesamten Produktionsprozesses in einer vollständig geschlossenen Umgebung. Dadurch wird der gesamte Prozess von externen oder künstlichen Verunreinigungen, Umweltverschmutzungen usw. isoliert, was die Arzneimittelqualität optimal gewährleistet und die Umweltauswirkungen der Produktion minimiert. Dies entspricht dem weltweiten Entwicklungstrend.

Die Anwendung neuer Technologien und Ideen im pharmazeutischen Engineering bietet technische Möglichkeiten zur Arzneimittelherstellung in vollständig geschlossenen Systemen. Der Rührnutschenfiltertrockner, auch bekannt als „Drei-in-Eins“, ist dabei von zentraler Bedeutung. Im Folgenden wird erläutert, wie die Herstellung steriler Wirkstoffe in einem vollständig geschlossenen System auf Basis der Entwicklung und Anwendung neuer Technologien der Drei-in-Eins-Anlage realisiert werden kann.

Allgemeiner Prozessablauf steriler Wirkstoffe

Im Allgemeinen werden die finalen pharmazeutischen Kristalle durch Kristallisation gewonnen, nachdem der sterile Wirkstoff raffiniert oder synthetisiert wurde. Die das Arzneimittel enthaltende Kristallsuspension wird zunächst filtriert, um die Kristalle von der Mutterlauge zu trennen. Anschließend wird der Filterkuchen abgetrennt. Dieser wird dann mit einer Waschvorrichtung für eine bestimmte, prozessabhängige Zeit mit Waschflüssigkeit besprüht. Nach erneuter Abtrennung der Mutterlauge werden die Kristalle für eine bestimmte Zeit getrocknet (üblicherweise durch Vakuumerhitzung oder Vakuumgefriertrocknung). Anschließend wird eine Probe zur Prüfung entnommen. Besteht die Probe die Prüfung, ist der Produktionsprozess im Wesentlichen abgeschlossen. Die letzten Schritte für das Arzneimittel sind Entladung, Transport und die Verpackung in Einzelverpackungen.

Derzeit sind die Prozessabläufe für sterile Wirkstoffe in den meisten inländischen Pharmafabriken nicht vollständig und optimiert, und die einzelnen Funktionen sind nicht optimal miteinander verknüpft. Insbesondere beim Transport und der Übergabe pulverförmiger pharmazeutischer Materialien besteht in der Praxis keine gute Vernetzung. Das Material wird meist lose oder in Eimern angeliefert und von Mitarbeitern zwischen Entlade- und Unterverpackungsprozessen transportiert. Dadurch durchläuft das Material in der Regel mehrere Reinräume, was das Risiko einer Sekundärkontamination erhöht. Durch den Einsatz eines vollständig geschlossenen Liefersystems ließen sich diese Probleme vollständig vermeiden, und der Produktionsprozess entspräche stärker den CGMP-Anforderungen.

Die strikte Einhaltung der Sterilitätsanforderungen beim Be- und Entladen ist schwierig, wenn das Material lose vom Transportbehälter (Karton oder PE-Beutel) zu den Produktionsanlagen (Trockner, Mischer, Dosierer etc.) transportiert wird. Angesichts der strengen Hygiene- und Umweltschutzauflagen von Pharmaunternehmen, insbesondere bei der Herstellung steriler Produkte oder solcher mit bestimmten Wirkstoffen, ist die Wahl geeigneter Zuführungs- und Entlademethoden entscheidend. Die Umstellung der traditionellen Transportverfahren im Prozessablauf ist daher der Schlüssel zur Realisierung einer vollständig geschlossenen Produktionsumgebung.

Vollständig geschlossener Rührwerksnutschenfiltertrockner / „Drei-in-Eins“

Gasförder- und -abgabetechnologie

Die derzeit relativ ausgereifte Fördertechnologie für pulverförmige Materialien besteht darin, das Material mittels Hochgeschwindigkeitsluftstrom zu fluidisieren und es anschließend durch eine geschlossene Rohrleitung zu transportieren. Dieses Verfahren ist für die weltweit führenden Hersteller von Drei-in-Eins-Systemen nicht neu und wird bereits in der Produktion steriler Wirkstoffe eingesetzt. Dies erfordert eine Anpassung der ursprünglich auf dem Drei-in-Eins-System basierenden Produktionsanlagen um diese neue und effiziente Luftfördertechnologie.

Vollständig geschlossen „Drei-in-Eins“

Das vollständig geschlossene Drei-in-Eins-Produktionssystem besteht im Allgemeinen aus einer „Drei-in-Eins“-Einheit mit mehr als einem Rührwerksnutschenfiltertrockner, einem Luftfördersystem und einem Wiege- und Verpackungssystem.

Das vollständig geschlossene Drei-in-Eins-Produktionssystem kann vollautomatisch betrieben und gesteuert werden; Einzelheiten dazu werden im Folgenden erläutert:

1.

Zuerst wird die gesamte Einheit versiegelt, dann wird sie zum Schutz mit sterilem Inertgas (z. B. N2-Gas) gefüllt. Anschließend wird die zu verarbeitende Kristallisationsflüssigkeit aus dem Kristallisator über das automatische Ventil in das Drei-in-Eins-Gerät gegeben. Nach Erreichen eines bestimmten Volumens wird das Zufuhrventil geschlossen.

2.

Zur Druckbeaufschlagung wird Inertgas eingeleitet, und die Fest-Flüssig-Trennung der Kristallisationsflüssigkeit erfolgt durch die große Metallfilterplatte am Boden.

3.

Nach der Fest-Flüssig-Trennung der Kristallisationsflüssigkeit den Filterkuchen besprühen und waschen.

4.

Nach dem Waschen wird die Rührvorrichtung mithilfe der Hydraulik zum Mischen abgesenkt. Gleichzeitig wird die Materialschicht durch die Rohrleitung im Inneren der Rührvorrichtung erhitzt. Die Temperatur während des Trocknungsprozesses muss streng kontrolliert werden, da das Arzneimittel sonst abgebaut und unbrauchbar wird. Während des Erhitzens und Trocknens wird das System evakuiert, um das Lösungsmittel schnell verdunsten zu lassen. Gleichzeitig wird der Staubabscheider eingeschaltet, um die Belüftung des Vakuumsystems sicherzustellen.

5.

Nachdem die Materialschicht getrocknet und qualifiziert wurde (gemäß Stichprobenprüfung oder verfahrensanalytischer Technologien (PAT)), stoppen Sie den Vakuumprozess und starten Sie das automatische Entladeprogramm.

6、

Automatische Entleerung: Steriles Inertgas (z. B. N₂) unter hohem Druck wird in der Nähe des Auslasses eingeleitet. Gleichzeitig wird der Vorratsbehälter evakuiert. Anschließend wird das Rührwerk abgesenkt und die Rühr- und Absenkgeschwindigkeit des Paddels so gesteuert, dass das Material abgeschabt und befördert wird und schnell durch das Auslassventil in den Vorratsbehälter gelangt. Sobald das Paddel die Metallfilterplatte erreicht, wird das Rühren gestoppt und das Paddel abgesenkt. Dann wird sofort Inertgas eingeleitet, um das gesamte Material vom Boden in den Behälter zu blasen.

7、

Nachdem das Material in den Vorratsbehälter gelangt ist, wird der Füllstand erfasst. Anschließend wird das Material chargenweise in den Dosierbehälter gefüllt und mithilfe der Wägesteuerung quantitativ verteilt. Damit ist der gesamte Prozess des Filterns, Waschens, Trocknens und Verpackens der Medikamente abgeschlossen.

Vollständig geschlossenes Fördersystem

Die größte Einschränkung herkömmlicher Flachbodenfilter (wie z. B. Tankfilter und Vertikaltrockner) liegt in der komplizierten Entleerung am Ende des Prozesses, die eine vollständige Materialentleerung erschwert. Dies ist nicht nur zeitaufwendig, sondern führt auch zu großen Rückständen, was die Ausbeute mindert und die Vermischung von Arzneimittelchargen begünstigen kann. Besonders problematisch ist, dass die Schüttgüter nach der Entleerung in herkömmlichen Anlagen meist von Mitarbeitern in Eimern zum nächsten Unterverpackungsprozess transportiert werden und dabei mehrere Reinräume durchlaufen. Dies erhöht das Risiko einer Sekundärkontamination und entspricht nicht den cGMP-Anforderungen an sterile Arbeitsabläufe im gesamten Prozessablauf.

Das vollständig geschlossene Fördersystem nutzt innovativ das Prinzip der Gasförderung und die Hochgeschwindigkeits-Luftstromreinigungstechnologie, um die vollautomatische Entleerung im Tanktyp Drei-in-Eins zu realisieren. Der gesamte Förderprozess findet in einem geschlossenen System statt und zeichnet sich durch einen einfachen Entleerungsvorgang, hohe Effizienz, kurze Betriebszeit, vollständige Entleerung und nahezu keine Rückstände aus. Dadurch werden die Nachteile der Prozessgestaltung des traditionellen Drei-in-Eins im Wesentlichen behoben, sodass es sich uneingeschränkt für die Herstellung steriler Wirkstoffe eignet.

Drei Phasen

Erste Phase (Hauptentladungsphase): Nach Abschluss des Trocknungsprozesses wird das automatische Entladungsprogramm des Drei-in-Eins-Systems aktiviert. Zunächst wird das Auslassventil an der Seite des Tankbodens geöffnet und gleichzeitig das Vakuumsystem des Vorratsbehälters angeschlossen. Mit dem Öffnen des Auslassventils öffnet sich gleichzeitig das N₂-Gasventil am Auslassnetz. N₂ wird von der Mitte des Auslassventils eingeblasen, um das Materialpulver im Inneren vollständig zu vergasen, und strömt mit hoher Geschwindigkeit durch das Auslassrohr in den Vorratsbehälter. Dort angekommen, sinkt der Großteil des Materialpulvers aufgrund der Zyklonabscheidung und der Schwerkraft zu Boden. Ein kleiner Teil gelangt mit N₂ vermischt zum oberen Filter, wird dort aufgefangen und durch die Rückblasvorrichtung zurückgewonnen.

Beim Entleerungsvorgang bewegt sich das Rührwerk im Drei-in-Eins-System langsam und befördert das Pulver auf der Filterplatte allmählich zum Auslassventil, bis das Produkt im Wesentlichen vollständig entleert ist. Am Boden des Systems verbleiben Reststoffe, die durch die Rührbewegung nicht abgestreift werden können. In diesem Fall geht der Entleerungsvorgang in die zweite Phase über, in der die Reststoffe entfernt werden.

Im zweiten Schritt (Reststoffentfernung) stoppt das Rührwerk. Anschließend wird das Hochdruck-Stickstoffventil am Tankdeckel geöffnet, wodurch ein starker Luftstrom entsteht, der die restlichen Pulverpartikel am Boden aufwirbelt und in Aerosol umwandelt. Danach wird Stickstoff unter niedrigem Druck eingeleitet, um das gesamte Aerosol schnell über das Ventil abzuführen. Die Anzahl der Hochdruckgaseinleitungen kann je nach Produktionsbedarf eingestellt werden. Sobald sich das gesamte Material im Vorratsbehälter befindet, kann die luftdichte Verpackung des Pulvers erfolgen.

Dritte Stufe (Wiegen und Vorverpackung): Das Material wird ausgetragen und gelangt in das geschlossene Vorverpackungssystem, wo es im Chargenbehälter präzise gewogen werden kann. Bei Produkten in PE-Beuteln erfolgt die Verladung direkt an den Trocknerauslauf. Das Material durchläuft das Vibrationssieb, gelangt in das vertikale Vorratsrohr und wird anschließend über dieses verteilt. Beim Eimerabfüllsystem wird das Material über das Dosierventil durch das geschlossene Fördersystem abgefüllt.

Das Funktionsprinzip des Unterverpackungssystems ist folgendes: Nach der Trocknung durch das Drei-in-Eins-Verfahren passiert das API-Pulver das Vibrationssieb durch das Bodenventil des Vorratsbehälters. Durch Vibration und Schütteln wird das qualifizierte Feinpulver gleichmäßig in den Dosierbehälter gesiebt und gelangt anschließend über die geschlossene flexible Verbindung und das Unterverpackungsventil am Auslass in den fassförmigen Behälter auf der elektronischen Waage. Das Wiege- und Unterverpackungssystem erfasst das Gewicht des Materials auf der Waage. Das Programm steuert das Öffnen und Schließen des Unterverpackungsventils, sodass die Grundfüllmenge eines einzelnen Fasses mit Arzneimittelpulver in kurzer Zeit erreicht und anschließend langsam und präzise befüllt wird. Sobald das Gewicht den Sollwert erreicht hat, schließt das Ventil und der Unterverpackungsprozess ist abgeschlossen.

Merkmale des vollständig geschlossenen Drei-in-Eins-Produktionssystems

1）

Der Produktionsprozess erfolgt in einer vollständig geschlossenen Umgebung. Dank des innovativen Einsatzes des fortschrittlichen Fördersystems kann der gesamte Produktionsprozess von der Kristallisation bis zur Unterverpackung in einer vollständig geschlossenen Umgebung durchgeführt werden. Diese Anlagengruppe verfügt über ein vollständig geschlossenes Betriebssystem und entspricht somit optimal den GMP-Anforderungen.

2）

Sicherheit und Umweltschutz. Dank des vollständig geschlossenen Betriebs dieser Anlage wird die Freisetzung von Lösungsmitteln in die Umgebungsluft während der Produktion vollständig vermieden und gleichzeitig das Risiko von Vergiftungsunfällen durch Kontakt mit giftigen Substanzen reduziert. Dieser Vorteil ist heute, angesichts der stetig steigenden Anforderungen an Umwelt- und Arbeitsschutz, umso wichtiger.

3）

Die Wirkstoffausbeute ist hoch, und das Lösungsmittel lässt sich vollständig zurückgewinnen. Da das gesamte Produktionssystem in einem geschlossenen System arbeitet, können Materialien und Lösungsmittel nahezu zu 100 % zurückgewonnen werden. Dies vermeidet Verluste durch Materialverluste, Altlasten und Lösungsmittelverflüchtigung und führt zu erheblichen wirtschaftlichen Vorteilen, insbesondere bei der Verarbeitung hochwertiger Materialien und Lösungsmittel.

4）

Die Anlage ist hochautomatisiert und einfach zu bedienen. Jeder Prozess wird schrittweise und unter Einhaltung strenger Sicherheitsvorkehrungen durchgeführt. Die Mitarbeiter können die Arbeit nach einer kurzen Schulung aufnehmen, wodurch die Arbeitsbelastung erheblich reduziert wird.

5）

Gründliche Reinigung des Materials. Da dieses Gerät den Filterkuchen während des Waschvorgangs umrühren und in der Schwebe halten kann, lässt sich der Filterkuchen gründlich reinigen.

6）

Alle Arbeitsschritte, einschließlich Filtration, Waschen, Trocknen, Transportieren, Wiegen und Unterverpackung, können mit demselben System durchgeführt werden. Die einzelnen Stufen sind nahtlos ineinander übergehend verbunden, und der verfügbare Raum wird optimal genutzt.

7）

Saubere Produktion. Dieser multifunktionale Filtertrockner arbeitet in geschlossenem System und ist mit einem Staubabscheider zur Erfassung des nach dem Trocknen entstehenden Staubs ausgestattet. Dadurch erfüllt er die hohen Anforderungen an die Produktionsreinheit. Aufgrund dieser Vorteile des vollständig geschlossenen 3-in-1-Produktionssystems eignet sich diese Produktionslinie besonders für sterile pharmazeutische Produkte, da ihre technische Leistung vollständig in das pharmazeutische Prozesssystem integriert und optimiert ist.

Angesichts der zunehmenden Anwendung von GMP-Richtlinien in der pharmazeutischen Produktion legen immer mehr Unternehmen Wert auf die Prozessanpassungsfähigkeit ihrer Anlagen. Insbesondere in der Herstellung von Fertigarzneimitteln werden die Normen und Standards immer strenger, weshalb geschlossene Produktionsprozesse die beste Wahl darstellen. Das Drei-in-Eins-Produktionssystem mit vollständig geschlossener Förderfunktion ermöglicht die Durchführung des gesamten pharmazeutischen Produktionsprozesses unter geschlossenen Bedingungen – von der Kristallisation über Filtration, Waschen, Trocknen und Entladen bis hin zum Sieben und der Unterverpackung. Es ist somit eine optimale Lösung für Pharmaunternehmen und ein gelungenes Beispiel für die Integration und Modernisierung traditioneller Anlagen durch neue Technologien. Der Anwendung dieses Systems wird eine vielversprechende Zukunft vorausgesagt.