無錫樟華製薬設備の円錐型撹拌ヌッチェろ過乾燥機（「3in1」装置）の利点

要約: 無錫樟華製薬設備の円錐形撹拌ヌッチェ濾過乾燥機（「3in1」設備）の基本構造と動作原理から始めて、クリーングレード製品を例に、API製造におけるこの設備の利点を、製品の純度、プロセスの適応性、自動化とリアルタイム監視、多方向CIPの4つの側面から説明します。

キーワード：円錐形撹拌ヌッチェ式濾過乾燥機（「スリーインワン」装置）、API製造、利点、新GMP

0 はじめに

AIPの製造工程では、結晶化後の物質移動による材料損失と環境汚染を回避するため、通常、後続の物質の濾過、洗浄、乾燥工程を1つの装置で完結します。この装置は略して「スリーインワン」と呼ばれます。医薬品製造において最も一般的に使用される「スリーインワン」は平底型で、無菌APIの製造において利点があることは間違いありません。しかし、円形の平底ではフィルター面積が小さい、側面排出（常に物質が残る）、乾燥性能が低い、乾燥工程中の物質移動が小さい、伝熱効率が低い、乾燥限界が大きいなど、他の面でも欠点があります。

円錐型撹拌ヌッチェ式濾過乾燥機（以下、「円錐型三合一」と略す）の試作開発は1993年頃から始まり、国産の三合一設備の長所と短所を総合的に分析した結果、5世代を経て現在のクリーングレードモデルに進化し、すでに10年以上APIの製造に利用され、成功を収めています。

中国における環境意識の高まりと原薬（API）生産品質基準の厳格化に伴い、円錐型「三合一」は大きなメリットを発揮しています。無錫樟華製薬設備のクリーングレード円錐型「三合一」を例に、その基本構造と動作原理を簡単に紹介し、API生産におけるメリットに焦点を当てます。

1 無錫樟華製薬設備の円錐型「三合一」の基本構造と動作原理

円錐形の「スリーインワン」は、固液分離・濾過、濾過ケーキの洗浄、材料の乾燥工程など、一連の工程を1台の装置で完了できます。

1.1 基本構造

原薬製造用のクリーングレード円錐型「スリーインワン」を例にとると、その主な構造は図に示すとおりである。

図1 クリーングレードコーン型「スリーインワン」の構造

a - 防塵機構 b - 防爆伝達機構

c - ラック機構 d - スプレー機構

e - 攪拌用の主軸と内蔵熱交換システム

f - 本体 g - 補助メンテナンス機構

h - 濾過機構 i - 自動下方膨張排出弁

詳細:

a は防塵機構であり、クリーンエリアの要件を満たし、トランスミッション部品による粉塵汚染を回避するのに役立ちます。

bは防爆伝動機構で、防爆型メインモーターと減速機で構成されています。硬化型減速機により伝動能力が強化され、設備の安定した運転を確保します。

cはラック機構であり、メインシャフトのクリーングレードのメカニカルシールとマルチサポートレイアウトを備えています。

dは、材料洗浄およびCIP用のコンポーネントを含むスプレー機構です。

撹拌主軸と熱交換システムを内蔵し、リボン型吊り下げ撹拌機構（下部支点無し）を採用しています。

fは熱交換ジャケットや外側の断熱部品などを含む機器本体です。

gは補助メンテナンス機構で、コーン部分の上下を補助し、分解・メンテナンスを容易にします。

h は、濾過媒体および逆 CIP (RCIP) のコンポーネントを含む濾過機構です。

iは、全自動運転が可能な下方膨張式自動排出弁です。弁底が平坦な弁カバーを採用し、堆積物の死角がなく、その場で完全に洗浄可能です。

1.2 動作原理

無錫張華医薬設備の円錐形の「三合一」には断続的なプロセスフローが適用され、その典型的な操作プロセスは「供給-濾過-洗浄-乾燥-排出-CIP」です（図2を参照）。

1.2.1 フィルタリング

装置は一般的に圧力濾過または真空濾過のいずれかを採用していますが、材料と濾過ケーキの特性に応じてこれら 2 つの方法には大きな違いがあり、小規模なテストで確認する必要があります。

1.2.2 乾燥

真空乾燥工程では、本装置は熱媒循環システムを内蔵しています。熱媒を投入すると同時に真空ポンプで吸引し、リボン型撹拌機構が正転することで材料を上下左右に揺動させることで、完全な熱交換を実現します。また、真空オンラインサンプラーにより材料の乾燥状況をモニタリングできます。

1.2.3 排出

乾燥工程が完了し、装置内部の環境が常圧に戻った後、排出バルブが開かれ、攪拌機構が正転して大部分の物質が排出され、残りの少量の残留物は逆回転する攪拌機構によって押し出されます。

1.2.4 クリーニング

排出が完了した後、装置は複数の方向から洗浄されます。洗浄システムは内部部品とリボン型撹拌機構を洗浄します。RCIPシステムは残留層、フィルター媒体、バルブを洗浄します。CIPシステムはバルブカバーと接続ノズルを洗浄します。

図2 円錐型「スリーインワン」の動作フロー

無錫樟華製薬設備の円錐型「三合一」のAPI製造における2つの利点

新版GMPでは、原薬（API）の製造および関連設備に対する要求がさらに強化されています。APIの品質と生産安定性を確保する鍵は設備にあることは明らかです。以下では、API製造における円錐型「スリーインワン」の利点と、新GMPの関連要求事項を併せて解説します。

2.1 高い製品純度

2.1.1 材料に不純物が混入してはならない

材料が流入した後、装置内で材料に直接接触する部品には、機能ノズル、内壁、撹拌機構、濾過機構、濾液流路、濾過部品、排出バルブ機構などがあります。これらの部品のうち、撹拌機構を除くすべての部品は静止しています。適切な材料を使用し、適切な製造工程を経れば、これらの部品がプロセスに異物を持ち込むことはありません。しかし、撹拌機構は可動部品です。まず、良好なシール性能を実現するために、主軸にはクリーングレードのメカニカルシールを使用する必要があります。メカニカルシールには隔離空洞が設けられており、環境やメカニカルシール自体から発生する不純物が装置内に侵入するのを防ぎます。次に、サスペンションコンセプトに基づいて設計された円錐状の「スリーインワン」撹拌機構の底部に回転支点がないため、不純物による汚染の可能性を根本的に排除します。

2.1.2 安全で清潔な環境を確保する

この装置は完全に密閉されており、プロセス中の製品の清浄度を確保するだけでなく、生産環境を保護します。特に、プロセス中に揮発性または危険な溶液を扱う場合、この装置は環境と作業者の安全を確保します。

リボン型撹拌機構は上下しない軸方向固定構造を採用し、装置との安定した安全距離を維持し、定期的なメンテナンスなしで生産の安全性を確保します。

2.2 適応性の利点

2.2.1 高い濾過効率

（1）大きな濾過面積：「三合一」の濾材は円錐形で、図3に示すように、水槽の壁に設置されます。内径約1mの装置サイズを例にとると、標準的な円錐形の濾過面積は約1.6m²で、有効濾過面積は同じ直径で底面が平らな「三合一」の約3倍になります。

図3 円錐型「スリーインワン」のろ材構造

（2）濾過ケーキの公称厚さが薄い：濾過理論に関する研究は数多くある。物質粒子の特性には大きな差があるため、濾過速度に影響を与える要因は多岐にわたる。ダルシーの法則とポアズイユの式に基づく半経験的モデルは、濾過ケーキの厚さが濾過速度に反比例する要因の一つであることを明らかにしている[1]。適切な濾材を選択すれば、濾過ケーキ層が形成され、適切な時間内に安定した橋渡しの役割を果たして濾過性能を向上させることができる。濾過ケーキ層が薄いほど、濾過速度は速くなる。

（3）円錐形の「スリーインワン」では、ろ材と撹拌機構との距離は、ろ過ケーキの公称厚さと同じになります。リボン型撹拌機構は内部のケーキを連続的に交換し、ろ材表面に保持された薄い層のろ過ケーキが安定したフィルター強化層を形成します。同時に、交換プロセスによってろ過ケーキの隙間が平滑化され、安定した圧力差が生じるため、水分含有量の低いろ過ケーキが得られます。

2.2.2 効率的な洗浄

円錐型「スリーインワン」の内部リボン型撹拌機構は、適量の洗浄液を投入することで、材料を迅速に再パルプ化できます。濾過ケーキと洗浄液の接触が良好であるため、洗浄効率と交換効率が大幅に向上します。一般的なブレード型やアンカー型撹拌機構と比較して、リボン型撹拌機構は明らかに優れた再パルプ化性能を備えています。

2.2.3 大きな伝熱面積と効率的な乾燥

円錐形の「三合一」は、本体（高効率伝熱ジャケットを装備）の伝熱面積と内部の全体撹拌伝​​熱面積を含む、広大な伝熱面積を有しています。この超大型伝熱面積は、乾燥性能を保証するだけでなく、さらに重要な点として、伝熱面積を効率的に活用しています。材料と伝熱部品との熱交換接触は、最も重要な要素です。

円錐型「スリーインワン」に搭載されたリボン型撹拌機構は、材料の混合性能に優れています。リボン型撹拌機構は下から上へ回転し、材料を持ち上げた後、下へ落下するという長い移動距離を伴います。図4は、円錐型「スリーインワン」における材料の混合性能のシミュレーションを示しています。ソフトウェアを用いて実際の材料移動状態をシミュレーションし、薄い色の粒子を追跡サンプルとして選択しています。

5m³の円錐型「スリーインワン」MX-F-II混合機構の設計を例に挙げると、供給係数は40%、回転速度は35r/minで、サンプルは短時間で追跡され、均一に移動して熱交換面に接触することがわかります。材料の種類、混合性能、結晶形状の要件に合わせて、設計データベースには様々なタイプが用意されており、カスタマイズも可能です。特殊な状況では、攪拌機構に対応する機構を付加することで、例えば凝集が激しい材料には強制破砕装置を装備するなど、要件を満たすことができます。

図4 円錐型「スリーインワン」の材料混合性能のシミュレーション

2.3 自動化とリアルタイム監視

大規模な医薬品生産プロセスにおいて、単一装置の操作プロセスを手動で制御すると、必然的に誤差が発生します。プロセスフローの観点からバッチ間の製品一貫性を確保するため、円錐形の「スリーインワン」は自動制御が可能で、操作が簡単で、中央制御システム（PLCやDCSなど）に統合できます。これにより、設備操作の労力が大幅に軽減され、生産効率が向上し、製品の高品質と安定性が効果的に保証されます。

さらに、プロセスフローの制御には、装置内の製品状態を監視することも非常に重要です。装置内に装備されたサンプラーは、乾燥プロセス中に真空中でオンライン動作し、生産の継続性を確保し、乾燥性能を効果的に監視します。

2.4 多方向CIP

円錐形の「三合一」方式でAPIを製造する場合、原料と直接接触する内部部品は研磨されており、その粗さはRa≤0.4μmです。製品バッチの生産が完了したら、排出を行います。装置の底部は円錐形に設計されているため、排出口は最も低い位置に設定されており、材料が滞留する死角がありません。排出バルブが開くと、正転混合機構内のほとんどの材料がスムーズに排出されます（バルブ開放時に材料が制御不能に大量排出されるのを防ぐため、攪拌機構が一定の橋渡し役を果たし、材料が回転すると重力によって自動的に排出されます）。排出後期には、攪拌機構の逆回転がさらに材料を押し出す役割を果たし、装置内に残っている材料をほぼ排出できます。

少量の残留物の問題を解決するために、補助的なクリーニング プログラムがあります。

（1）装置内部のCIP洗浄は、カスタマイズされたスプレーリングに全方向に穴が開けられており、装置内壁やヘッドのノズル部もその場で洗浄できます。また、リボン型撹拌機構は、材料の特性に応じて様々な落下角度を選択できます。処理が完了すると、ほとんどの材料を排出し、少量の残留物をシャワーノズルで洗浄できます。

（2）濾材の逆洗浄（RCIP）プログラム：残留物の問題に対して、ほとんどのAPI製造プロセスでは、金属多層焼結板を濾材として使用しています。リボンの外縁と濾材との間の安全隙間が最終残留物の場所であり、その量は材料の特性によって異なります。図5に示すように、RCIP機構は濾材と濾液チャネルの間にあります。RCIPは短い距離（通常2〜3cm）内で実行され、フラッシング圧力は0.6MPaに達することがあります。残留層は通常、全体として付着しており、部分的に洗浄された後、攪拌機構の摩擦によって押しつぶされます。同時に、CIPは濾材を効果的に洗浄し、非常に細かいまたは粘性の高い材料の各バッチの濾過速度を維持します。ろ材の交換やメンテナンスに関しては、円錐形の「スリーインワン」に昇降システム、円錐昇降部品などの補助メンテナンス機構が装備されており、操作やメンテナンスが容易です。

図5--円錐形の「3in1」フィルター媒体

逆CIP（Clean-in-Place）の概略図

3 結論

円錐型「スリーインワン」は市場の需要に応えるために誕生し、数々の国家特許を取得しています。開発と応用は20年以上にわたり、API製造コンプライアンスに対応したクリーングレードの円錐型バージョンはすでに第5世代に達し、構造設計から適用まで製薬業界の関連法規制要件に厳密に準拠しており、製薬企業で10年以上使用されています。環境意識の高まりとAPI市場の拡大に伴い、製薬設備のアップグレードは不可欠です。円錐型「スリーインワン」は製品品質を大幅に向上させ、生産環境を保護し、企業に大きな利益をもたらします。