Предимства на конусообразния възбуден нуче филтър-сушилня („оборудване „три в едно“) на фармацевтичното оборудване Wuxi Zhanghua

Резюме: Като се започне от основната структура и принцип на работа на конусовидния нуче филтър-сушилня с разбъркване на Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equipment („оборудване „Три в едно“) и се вземе за пример чистият продукт, предимствата на оборудването при производството на активни фармацевтични съставки (АФС) са разгледани от четири аспекта: чистота на продукта, адаптивност на процеса, автоматизация и наблюдение в реално време, както и многопосочно CIP.

Ключови думи: конусообразен нуче филтър-сушилня с разбъркване („оборудване „Три в едно“); производство на активни фармацевтични съставки (API); предимства; нова GMP

0 Въведение

В производствения процес на активни фармацевтични ингредиенти (AIPs), за да се намали загубата на материал и да се избегне замърсяването на околната среда, което може да бъде причинено от преноса на материала след кристализация, последващите процеси на филтриране, измиване и сушене на материала обикновено се извършват в едно единствено оборудване, което се нарича съкратено „Три в едно“. Най-често използваното „Три в едно“ оборудване в производството на лекарства е с плоско дъно и няма съмнение, че то има предимства при производството на стерилни активни фармацевтични ингредиенти (APIs), но има и някои недостатъци от друга страна, включително малка площ на филтъра в кръглото плоско дъно, странично изхвърляне (винаги остава материал), лоша производителност на сушене, малко движение на материала по време на процеса на сушене и нискоефективен топлопренос, повече ограничения при сушене и др.

Разработването на прототип на конусообразен нуче филтър-сушилня с разбъркване (наричан по-долу „конусообразен „Три в едно“) започва около 1993 г. Въз основа на цялостен анализ на предимствата и недостатъците на домашното оборудване „Три в едно“, след пет поколения, то се е развило в настоящия модел с чист клас, който вече се използва успешно в производството на активни фармацевтични съставки (API) повече от 10 години.

С нарастващата екологична осведоменост и по-високите стандарти за качество на производството на активни фармацевтични съставки (API) в Китай, конусовидната система „Три в едно“ има своите значителни предимства. Вземайки за пример чистата конусообразна система „Три в едно“ на фармацевтичното оборудване Wuxi Zhanghua, тук накратко представяме нейната основна структура и принцип на работа и се фокусираме върху нейните предимства при производството на активни фармацевтични съставки.

1 Основна структура и принцип на работа на конусовидно оформения "три в едно" фармацевтичен продукт на Wuxi Zhanghua

Конусовидният „Три в едно“ може да завърши серия от процеси в едно единствено оборудване, включително разделяне и филтриране на твърди и течни вещества, промиване на филтърната утайка и процеси на сушене на материала.

1.1 Основна структура

Вземайки за пример чистата конусообразна система „Три в едно“ за производство на активни фармацевтични съставки, основната ѝ структура е показана на фигура.

Фигура 1 Структура на конусообразен „три-в-едно“ с чисто качество

a - Прахоустойчив механизъм b - Взривоустойчив трансмисионен механизъм

c - Механизъм за стелажи d - Механизъм за пръскане

e - Главен вал за разбъркване и вградена система за топлообмен

f - Основно тяло g - Спомагателен механизъм за поддръжка

h - Филтърен механизъм i – Автоматичен разширителен изпускателен клапан надолу

Повече подробности:

a е прахоустойчивият механизъм, който отговаря на изискванията за чиста зона и помага да се избегне замърсяването с прах, причинено от частите на трансмисията.

b е взривобезопасен трансмисионен механизъм, включващ взривобезопасен главен двигател и редуктор. Неговият закален редуктор може да засили трансмисионния капацитет и да осигури стабилна работа на оборудването.

c е зъбният механизъм с чисто механично уплътнение на главния вал и многоопорна конструкция.

d е пръскателният механизъм, включително компоненти за измиване на материалите и CIP.

e е основният вал за разбъркване и вградена система за топлообмен, използваща окачен разбъркващ механизъм тип лента (без опорна точка в долната част).

f е основният корпус на оборудването, включително топлообменния кожух и компонентите на външната изолация.

g е спомагателният механизъм за поддръжка, който се използва за подпомагане на повдигането и спускането на конусните части, което улеснява демонтажа и поддръжката.

h е филтриращият механизъм, включващ компоненти за филтрираща среда и обратна CIP (RCIP).

i е автоматичен разширителен изпускателен клапан надолу, който може да реализира напълно автоматична работа. Използва капак на клапана с плоско дъно, без мъртъв ъгъл за натрупан материал и може да се почиства напълно на място.

1.2 Принцип на работа

Към конусовидна „Три в едно“ система на фармацевтичното оборудване Wuxi Zhanghua се прилага периодичен технологичен поток, чийто типичен работен процес е „захранване-филтриране-измиване-сушене-разтоварване-CIP“, както е показано на Фигура 2.

1.2.1 Филтриране

Оборудването обикновено използва филтрация под налягане или вакуумна филтрация и има огромна разлика между тези два начина в зависимост от характеристиките на материалите и филтърните утайки, което трябва да се потвърди чрез малки тестове.

1.2.2 Сушене

По време на процеса на вакуумно сушене, оборудването има вградена система за циркулация на топлоносителя. Когато топлоносителят се добави, едновременно с вакуумното изпомпване, лентовият разбъркващ механизъм се завърта напред, за да повдигне материала и да го обърне във всички посоки, за да се осъществи пълен топлообмен, а състоянието на сушене на материалите може да се следи чрез онлайн вакуумен семплер.

1.2.3 Изпускане

След като процесът на сушене приключи и вътрешното налягане на оборудването се върне към нормално, изпускателният клапан се отваря и разбърквателният механизъм се завърта напред, за да изхвърли по-голямата част от материалите, а останалият малък брой остатъци се изтласква от разбъркващия механизъм в обратна посока.

1.2.4 Почистване

След завършване на изхвърлянето, оборудването се почиства в няколко посоки: системата за измиване ще почисти вътрешната част и лентовия разбъркващ механизъм; системата RCIP ще почисти остатъчния слой, филтърната среда и клапана; системата CIP ще почисти капака на клапана и свързващата дюза.

Фигура 2. Работен процес на конусовидна система „Три в едно“

2 предимства на конусообразното устройство „Три в едно“ на фармацевтичното оборудване Wuxi Zhanghua при производството на активни фармацевтични съставки (АФС)

Новата версия на GMP поставя по-високи изисквания за производството на активни фармацевтични съставки (API) и свързано с тях оборудване. Очевидно е, че оборудването е ключът към осигуряване на качеството на API и тяхната производствена стабилност. По-долу ще бъдат обяснени предимствата на конусообразната система „Три в едно“ при производството на API в комбинация със съответните изисквания на новата GMP.

2.1 Висока чистота на продукта

2.1.1 Не се допуска смесване на примеси в материала

След като материалът влезе, частите в оборудването, които са директно изложени на него, включват функционалната дюза, вътрешната стена, разбъркващия механизъм, филтриращия механизъм, канала за филтрат, филтриращия компонент и механизма на изпускателния клапан. Сред тях, с изключение на разбъркващия механизъм, всички останали са статични. Изработени от правилните материали и при правилен производствен процес, тези части няма да внесат никакви чужди тела в процеса. Разбъркващият механизъм обаче се движи. Първо, за да се постигне добро уплътняване, е необходимо да се използва чисто механично уплътнение на главния вал. В механичното уплътнение е поставена изолационна кухина, за да се предотврати навлизането в оборудването на замърсявания, които могат да се генерират от околната среда или от самото механично уплътнение. Второ, тъй като няма въртяща се опорна точка в долната част на конусовидния „три-в-едно“ разбъркващ механизъм, който е проектиран с концепция за окачване, това фундаментално елиминира възможността от замърсяване с примеси.

2.1.2 Осигуряване на безопасна и чиста околна среда

Оборудването е напълно запечатано, което не само гарантира чистотата на продукта по време на процеса, но и защитава производствената среда. Особено в случаи на летливи или опасни разтвори в процеса, оборудването може да гарантира безопасността на околната среда и операторите.

Лентовият разбъркващ механизъм използва аксиално фиксирана структура, която не се движи нагоре и надолу и поддържа стабилно безопасно разстояние от оборудването, осигурявайки безопасност на производството без рутинна поддръжка.

2.2 Предимства на адаптивността

2.2.1 Висока ефективност на филтриране

(1) Голяма филтърна площ: Филтърната среда на "Три в едно" е с конусовидна форма, разположена на стената на резервоара, както е показано на Фигура 3. Вземайки за пример размера на устройството с вътрешен диаметър около 1 м, стандартната конична филтърна площ е около 1,6 м², а ефективната филтърна площ е около три пъти по-голяма от тази на "Три в едно" със същия диаметър, но с плоско дъно.

Фигура 3 Структура на филтърната среда с конусовидна форма „Три в едно“

(2) Малка номинална дебелина на филтърната утайка: Има много изследвания върху теорията на филтрацията. Поради голямата разлика в свойствата на материалните частици, има много фактори, които влияят върху скоростта на филтрация. Полуемпиричен модел, базиран на закона на Дарси и уравнението на Поазой, показва, че дебелината на филтърната утайка е един от факторите, който е обратно пропорционален на скоростта на филтрация [1]: при правилен избор на филтърна среда, слоят филтърна утайка трябва да се образува и да играе стабилна свързваща роля в рамките на разумно време, за да подобри ефективността на филтриране. Колкото по-тънък е слоят филтърна утайка, толкова по-бърза е скоростта на филтриране.

(3) В конусовидна система „Три в едно“ разстоянието между филтърната среда и разбъркващия механизъм е номиналната дебелина на филтърната утайка. Лентовият разбъркващ механизъм непрекъснато сменя вътрешната утайка, като тънкият слой филтърна утайка, задържан върху повърхността на филтърната среда, образува стабилен слой, укрепващ филтъра. В същото време процесът на подмяна може също да изглади празнините във филтърната утайка, създавайки стабилна разлика в налягането, като по този начин се получава филтърна утайка с по-ниско съдържание на влага.

2.2.2 Ефективно пране

Вътрешният лентов механизъм за разбъркване с конусовидна форма „Три в едно“ може бързо да репулпира материала след добавяне на подходящо количество промивна течност. Пълният контакт между филтърната утайка и промивната течност значително ще подобри ефективността на промиване и подмяна. В сравнение с обикновените механизми за разбъркване с лопатки и котви, лентовият механизъм очевидно има по-добри репулпиращи характеристики.

2.2.3 Голяма площ за топлопреминаване и ефективно сушене

Конусовидният „Три в едно“ има голяма площ за топлопреминаване, включително площта за топлопреминаване на основното тяло (снабдено с високоефективен топлопреносим кожух) и вътрешната обща площ за топлопреминаване при разбъркване. Супер голямата площ за топлообмен не само осигурява производителността на сушене, но по-важното е, че използва ефективно площта за топлообмен. Най-важният фактор е контактът за топлообмен между материала и частите за топлообмен.

Лентовият разбъркващ механизъм в конусовидно оформения „Три в едно“ има по-добри характеристики при смесване на материали: лентовият разбъркващ механизъм се върти отдолу нагоре, за да повдигне материала, и след това пада обратно надолу, с дълъг ход. Симулацията на производителността на смесване на материалите в конусовидно оформения „Три в едно“ е показана на Фигура 4. Софтуерът се използва за симулиране на действителното състояние на движение на материала, а светлите частици са избрани като проследяващи проби.

Вземайки за пример дизайна на смесителния механизъм MX-F-II в конусовиден контейнер „Три в едно“ с обем 5 м3, коефициентът на подаване е 40%, скоростта на въртене е 35 об/мин, а пробите се проследяват за кратко време и се установява, че те могат да се движат равномерно и да контактуват с повърхността за топлообмен. За различни материали, в съчетание с производителността на смесване и необходимостта от кристална форма, има разнообразие от видове в базата данни за проектиране, а персонализираното оборудване също е по избор. В случай на специални обстоятелства, разбъркващият механизъм може да бъде прикрепен и със съответните механизми, за да се отговори на изискванията, например за материали със силна агломерация, може да се оборудва с устройство за принудително раздробяване.

Фигура 4 Симулация на производителността на смесване на материали на конусовидна система „Три в едно“

2.3 Автоматизация и наблюдение в реално време

В процеса на мащабно фармацевтично производство, ако работният процес на едно устройство се контролира ръчно, неизбежно ще има някои грешки. За да се гарантира съгласуваност на продуктите между партидите по отношение на технологичния поток, конусовидното „Три в едно“ устройство може да се управлява автоматично, лесно е за работа и се интегрира в централната система за управление (PLC или DCS и др.), което значително намалява труда за работа с оборудването, подобрява ефективността на производството и ефективно гарантира високо качество и стабилност на продуктите.

Освен това е много важно да се следи състоянието на продукта вътре в оборудването за контрол на технологичния поток. Пробоотборникът, монтиран вътре, може да работи онлайн във вакуум по време на процеса на сушене, за да осигури непрекъснатост на производството и ефективно да следи производителността на сушене.

2.4 Многопосочно CIP

За конусовидно оформените „Три в едно“ системи за производство на активни фармацевтични съставки (API), вътрешната част, която е в директен контакт с материала, се полира, а грапавостта ѝ е Ra ≤ 0,4 μm. След завършване на партидата продукти, се извършва разтоварване. Тъй като дъното на оборудването е конично, изпускателният отвор е разположен в най-ниското положение, без мъртъв ъгъл за натрупан материал. След отваряне на изпускателния клапан, по-голямата част от материалите в механизма за смесване с въртене напред ще се разтоварят плавно (за да се избегне неконтролираното масово разтоварване на материалите след отваряне на клапана, разбъркващият механизъм играе известна мостова роля и след като материалът се завърти, той ще се разтовари автоматично под действието на гравитацията). На по-късен етап от разтоварването, обратното въртене на разбъркващия механизъм допълнително играе роля за избутване на материала, което може почти да разтовари останалия материал в оборудването.

За да се реши проблемът с малък брой остатъци, има допълнителна програма за почистване:

(1) Вътрешната CIP система на оборудването, персонализираният пръстен за пръскане има отвори във всички посоки, а вътрешната стена на оборудването и дюзата на главата също могат да се почистват на място. Същевременно има различни опционални ъгли на падане за лентовия разбъркващ механизъм в зависимост от характеристиките на материалите. След завършване на процеса, по-голямата част от материалите могат да бъдат изхвърлени, а малко количество остатъци могат да бъдат почистени от дюзата на душа.

(2) Програма за обратно почистване на място (RCIP) за филтърна среда: За проблема с остатъците, повечето производствени процеси на API използват метални многослойни синтеровани плочи като филтърна среда. Безопасната междина между външния ръб на лентата и филтърната среда е мястото, където се намират крайните остатъци, чието количество варира в зависимост от характеристиките на материала. Механизмът RCIP е разположен между филтърната среда и канала за филтрат, както е показано на Фигура 5. RCIP се извършва на кратко разстояние (обикновено 2~3 см), налягането на промиване може да достигне 0,6 MPa. Остатъчният слой обикновено е залепен като цяло и може да бъде смазан от триенето на разбъркващия механизъм след частично измиване. В същото време CIP може ефективно да измие филтърната среда и да поддържа скоростта на филтриране на всяка партида за изключително фини или вискозни материали. Що се отнася до подмяната и поддръжката на филтърната среда, конусовидният "Три в едно" е оборудван с допълнителен механизъм за поддръжка, включително система за повдигане, компоненти за повдигане на конус и др., който е лесен за работа и поддръжка.

Фигура 5 – Флитерна среда с конусовидна форма „Три в едно“

Схематична диаграма на обратно почистване на място (RCIP)

3 Заключение

Конусовидно оформеният „Три в едно“ е създаден, за да отговори на пазарното търсене и е получил редица национални патенти. Той е разработен и прилаган повече от 20 години, а чистата конусовидна версия за съответствие на производството с активните фармацевтични съставки (API) е вече пето поколение, което стриктно следва съответните регулаторни изисквания на фармацевтичната индустрия, от структурния дизайн до приложението, и се използва във фармацевтичните компании повече от 10 години. С нарастващата екологична осведоменост и разрастващия се пазар на API е от съществено значение да се подобри фармацевтичното оборудване. Конусовидно оформеният „Три в едно“ значително ще подобри качеството на продукта, ще защити производствената среда и ще донесе значителни ползи за предприятията.