Vorteile des kegelförmigen Rührnutschenfiltertrockners („Drei-in-Eins“-Gerät) der Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equipment

Zusammenfassung: Ausgehend von der Grundstruktur und dem Funktionsprinzip des kegelförmigen Rührnutschenfiltertrockners („Drei-in-Eins“-Anlage) von Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equipment und am Beispiel eines Reinstprodukts werden die Vorteile der Anlage bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen unter vier Gesichtspunkten diskutiert: Produktreinheit, Prozessanpassungsfähigkeit, Automatisierung und Echtzeitüberwachung sowie multidirektionale CIP.

Schlüsselwörter: Kegelförmiger Rührnutschenfiltertrockner („Drei-in-Eins“-Anlage); API-Produktion; Vorteile; neue GMP-Richtlinien

0 Einleitung

Um Materialverluste zu minimieren und Umweltbelastungen durch Materialtransport nach der Kristallisation zu vermeiden, werden die nachfolgenden Filtrations-, Wasch- und Trocknungsprozesse des Materials üblicherweise in einer einzigen Anlage durchgeführt, die kurz als „Drei-in-Eins“-Anlage bezeichnet wird. Die am häufigsten in der Arzneimittelproduktion eingesetzte Drei-in-Eins-Anlage verfügt über einen flachen Boden. Sie bietet zwar Vorteile bei der Herstellung steriler Wirkstoffe, weist aber auch Nachteile auf, wie beispielsweise eine geringe Filterfläche im flachen Boden, seitlichen Austrag (wodurch Material zurückbleibt), eine geringe Trocknungsleistung, eine geringe Materialbewegung während des Trocknungsprozesses, einen ineffizienten Wärmeaustausch und eingeschränkte Trocknungsmöglichkeiten.

Die Entwicklung des Prototyps eines kegelförmigen Rührnutschenfiltertrockners (nachfolgend „kegelförmiger Drei-in-Eins-Filtertrockner“ genannt) begann um 1993. Auf der Grundlage einer umfassenden Analyse der Vor- und Nachteile der inländischen Drei-in-Eins-Anlagen wurde nach fünf Generationen das aktuelle Reinstmodell entwickelt, das bereits seit mehr als 10 Jahren erfolgreich in der API-Produktion eingesetzt wird.

Angesichts des steigenden Umweltbewusstseins und der höheren Produktionsstandards für pharmazeutische Wirkstoffe (APIs) in China bietet die kegelförmige „Drei-in-Eins“-Anlage erhebliche Vorteile. Am Beispiel der Reinraum-Anlage der Firma Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equipment erläutern wir kurz deren grundlegende Struktur und Funktionsweise und gehen auf ihre Vorteile bei der API-Produktion ein.

1. Grundlegende Struktur und Funktionsprinzip der kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Anlage von Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equipment

Die kegelförmige „Drei-in-Eins“-Anlage kann eine Reihe von Prozessen in einem einzigen Gerät durchführen, darunter Fest-Flüssig-Trennung und Filtration, Filterkuchenwäsche und Materialtrocknung.

1.1 Grundstruktur

Am Beispiel der Reinraum-Kegel-Anlage „Drei-in-Eins“ zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) wird deren Hauptstruktur in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1 Struktur des kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Systems der Reinraumklasse

a – Staubdichter Mechanismus b – Explosionsgeschützter Übertragungsmechanismus

c – Zahnstangenmechanismus d – Sprühmechanismus

e - Hauptwelle zum Rühren und integriertes Wärmetauschersystem

f – Hauptkörper g – Hilfswartungsmechanismus

h – Filtermechanismus i – Automatisches Abwärtsexpansions-Auslassventil

Weitere Details:

a ist der Staubschutzmechanismus, der die Anforderungen des Reinraums erfüllt und dazu beiträgt, Staubverschmutzungen durch Getriebeteile zu vermeiden.

b ist der explosionsgeschützte Getriebemechanismus, bestehend aus einem explosionsgeschützten Hauptmotor und einem Untersetzungsgetriebe. Sein gehärtetes Untersetzungsgetriebe erhöht die Übertragungskapazität und gewährleistet einen stabilen Betrieb der Anlage.

c ist der Zahnstangenmechanismus mit einer Gleitringdichtung der Hauptwelle in Reinraumqualität und einer Mehrfachstützkonstruktion.

d ist der Sprühmechanismus, einschließlich Komponenten für die Materialwäsche und CIP.

e ist die Hauptwelle zum Rühren und eingebauten Wärmeaustauschsystem, wobei ein bandförmiger, hängender Rührmechanismus zum Einsatz kommt (ohne Drehpunkt am Boden).

f ist der Hauptteil des Geräts, einschließlich des Wärmetauschermantels und der äußeren Isolierkomponenten.

g ist der Hilfswartungsmechanismus, der dazu dient, die Kegelteile beim Auf- und Abwärtsbewegen zu unterstützen und so die Demontage und Wartung zu erleichtern.

h ist der Filtermechanismus, einschließlich Komponenten für das Filtermedium und Reverse CIP (RCIP).

Es handelt sich um ein automatisches, nach unten expandierendes Auslassventil, das vollautomatisch arbeitet. Es verfügt über einen Ventildeckel mit flachem Boden, sodass sich keine Materialablagerungen bilden können und es vollständig vor Ort gereinigt werden kann.

1.2 Funktionsprinzip

Bei der kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Anlage von Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equipment kommt ein intermittierender Prozessablauf zum Einsatz, dessen typischer Betriebsablauf „Zuführung-Filterung-Waschung-Trocknung-Entladung-CIP“ lautet, wie in Abbildung 2 dargestellt.

1.2.1 Filterung

Die Geräte verwenden im Allgemeinen entweder Druckfiltration oder Vakuumfiltration. Zwischen diesen beiden Verfahren bestehen je nach Materialeigenschaften und Eigenschaften des Filterkuchens große Unterschiede, die durch kleine Versuche bestätigt werden müssen.

1.2.2 Trocknung

Während des Vakuumtrocknungsprozesses verfügt die Anlage über ein integriertes Wärmeträgerkreislaufsystem. Bei der Zugabe des Wärmeträgers und gleichzeitigem Vakuumpumpen rotiert der bandförmige Rührmechanismus vorwärts, um das Material anzuheben und in alle Richtungen zu wenden. Dadurch wird ein vollständiger Wärmeaustausch gewährleistet, und der Trocknungsgrad des Materials kann mittels eines Online-Vakuumprobenehmers überwacht werden.

1.2.3 Entladung

Nach Abschluss des Trocknungsprozesses und Wiederherstellung des Normaldrucks im Inneren des Geräts wird das Auslassventil geöffnet, der Rührmechanismus dreht sich vorwärts, um den größten Teil des Materials auszuwerfen, und die verbleibenden geringen Rückstände werden durch den Rührmechanismus in umgekehrter Richtung herausgedrückt.

1.2.4 Reinigung

Nach Abschluss des Entladevorgangs wird die Anlage in mehrere Richtungen gereinigt: Das Waschsystem reinigt den Innenraum und den bandförmigen Rührmechanismus; das RCIP-System reinigt die Restschicht, das Filtermedium und das Ventil; das CIP-System reinigt den Ventildeckel und die Anschlussdüse.

Abbildung 2 Funktionsablauf des kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Systems

2 Vorteile der kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Anlage von Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equipment bei der Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen

Die neue GMP-Version stellt höhere Anforderungen an die Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) und die dazugehörigen Anlagen. Es liegt auf der Hand, dass die Anlagen entscheidend für die Qualität der APIs und die Stabilität ihrer Produktion sind. Im Folgenden werden die Vorteile der konischen „Drei-in-Eins“-Anlage in der API-Herstellung in Kombination mit den relevanten Anforderungen der neuen GMP erläutert.

2.1 Hohe Produktreinheit

2.1.1 Dem Material dürfen keine Verunreinigungen beigemischt werden.

Nach dem Eintritt des Materials sind die folgenden Anlagenteile direkt mit dem Material in Kontakt: die Funktionsdüse, die Innenwand, das Rührwerk, das Filterwerk, der Filtratkanal, die Filterkomponente und das Auslassventil. Mit Ausnahme des Rührwerks sind alle diese Teile statisch. Bei Verwendung geeigneter Materialien und ordnungsgemäßer Fertigung gelangen keine Fremdstoffe in den Prozess. Das Rührwerk hingegen ist beweglich. Um eine optimale Abdichtung zu gewährleisten, ist zunächst eine Gleitringdichtung der Hauptwelle in Reinraumqualität erforderlich. In der Gleitringdichtung befindet sich ein Isolationsraum, der verhindert, dass Verunreinigungen aus der Umgebung oder der Gleitringdichtung selbst in die Anlage gelangen. Da das kegelförmige „Drei-in-Eins“-Rührwerk nach dem Prinzip der Aufhängung konstruiert ist und keinen Drehpunkt am Boden aufweist, wird eine Kontamination durch Verunreinigungen praktisch ausgeschlossen.

2.1.2 Gewährleistung einer sicheren und sauberen Umgebung

Die Anlage ist vollständig abgedichtet, was nicht nur die Reinheit des Produkts während des Prozesses gewährleistet, sondern auch die Produktionsumgebung schützt. Insbesondere bei Prozessen mit flüchtigen oder gefährlichen Lösungen kann die Anlage die Sicherheit von Umwelt und Bedienpersonal sicherstellen.

Der bandförmige Rührmechanismus verwendet eine axial fixierte Struktur, die sich nicht auf und ab bewegt und einen festen und stabilen Sicherheitsabstand zur Anlage beibehält, wodurch die Produktionssicherheit ohne routinemäßige Wartung gewährleistet wird.

2.2 Vorteile der Anpassungsfähigkeit

2.2.1 Hohe Filterleistung

(1) Große Filterfläche: Das Filtermedium des „Drei-in-Eins“-Systems ist kegelförmig und an der Wand des Tanks angebracht (siehe Abbildung 3). Bei einem Gerät mit einem Innendurchmesser von ca. 1 m beträgt die Standard-Filterfläche des Kegels ca. 1,6 m², die effektive Filterfläche ist also etwa dreimal so groß wie die des „Drei-in-Eins“-Systems mit gleichem Durchmesser, aber flachem Boden.

Abbildung 3 Filtermediumstruktur des kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Filters

(2) Geringe nominelle Dicke des Filterkuchens: Zahlreiche Studien befassen sich mit der Filtrationstheorie. Aufgrund der großen Unterschiede in den Eigenschaften der Materialpartikel beeinflussen viele Faktoren die Filtrationsrate. Ein semi-empirisches Modell, basierend auf dem Darcy-Gesetz und der Poiseuille-Gleichung, zeigt, dass die Dicke des Filterkuchens einer dieser Faktoren ist und umgekehrt proportional zur Filtrationsrate ist [1]. Bei geeigneter Wahl des Filtermediums sollte sich innerhalb einer angemessenen Zeit eine Filterkuchenschicht bilden, die eine stabile Brückenfunktion erfüllt und so die Filtrationsleistung verbessert. Je dünner die Filterkuchenschicht ist, desto höher ist die Filtrationsgeschwindigkeit.

(3) Im kegelförmigen „Drei-in-Eins“-System entspricht der Abstand zwischen Filtermedium und Rührwerk der nominellen Dicke des Filterkuchens. Das bandförmige Rührwerk tauscht den inneren Filterkuchen kontinuierlich aus. Die dünne Schicht, die auf der Oberfläche des Filtermediums zurückbleibt, bildet eine stabile Filterverstärkungsschicht. Gleichzeitig werden durch den Austauschprozess Lücken im Filterkuchen geschlossen, wodurch ein stabiler Druckunterschied entsteht und somit ein Filterkuchen mit geringerem Feuchtigkeitsgehalt erzielt wird.

2.2.2 Effizientes Waschen

Der interne, bandförmige Rührmechanismus des kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Reaktors ermöglicht ein schnelles Aufschließen des Materials nach Zugabe einer geeigneten Menge Waschflüssigkeit. Der gründliche Kontakt zwischen Filterkuchen und Waschflüssigkeit verbessert die Wasch- und Austauschleistung erheblich. Im Vergleich zu herkömmlichen Rührmechanismen mit Flügeln oder Ankern bietet der bandförmige Mechanismus eine deutlich bessere Aufschließleistung.

2.2.3 Große Wärmeübertragungsfläche und effiziente Trocknung

Der kegelförmige „Drei-in-Eins“-Trockner verfügt über eine große Wärmeübertragungsfläche, die sich aus der Wärmeübertragungsfläche des Hauptkörpers (ausgestattet mit einem hocheffizienten Wärmeübertragungsmantel) und der gesamten internen Rührfläche zusammensetzt. Die extrem große Wärmeaustauschfläche gewährleistet nicht nur die Trocknungsleistung, sondern vor allem deren effiziente Nutzung. Der Wärmeaustausch zwischen Material und Wärmetauscher ist dabei der entscheidende Faktor.

Der bandförmige Rührmechanismus im kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Mischer erzielt eine bessere Mischleistung: Er rotiert von unten nach oben, hebt das Material an und senkt es anschließend wieder ab – ein langer Hub. Die Simulation der Mischleistung im kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Mischer ist in Abbildung 4 dargestellt. Die Software simuliert die tatsächliche Materialbewegung, wobei helle Partikel als Referenzproben dienen.

Am Beispiel des MX-F-II-Mischmechanismus in einem 5 m³ großen, kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Mischer beträgt der Zuführungskoeffizient 40 %, die Drehzahl 35 U/min. Die Proben wurden kurzzeitig untersucht, wobei eine gleichmäßige Bewegung und der Kontakt mit der Wärmeaustauschfläche festgestellt wurden. Für verschiedene Materialien, die die Mischleistung und die gewünschte Kristallform berücksichtigen, bietet die Designdatenbank eine Vielzahl von Ausführungen. Kundenspezifische Anlagen sind ebenfalls möglich. Bei speziellen Anforderungen kann der Rührmechanismus mit entsprechenden Zusatzmechanismen ausgestattet werden, beispielsweise mit einer Zwangszerkleinerungseinrichtung für stark agglomerierte Materialien.

Abbildung 4 Simulation der Materialmischleistung eines kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Mixers

2.3 Automatisierung und Echtzeitüberwachung

Bei der pharmazeutischen Großproduktion führt die manuelle Steuerung einzelner Anlagenteile unweigerlich zu Fehlern. Um die Produktkonsistenz zwischen den Chargen hinsichtlich des Prozessablaufs zu gewährleisten, ermöglicht die kegelförmige „Drei-in-Eins“-Anlage eine automatische Steuerung. Sie ist einfach zu bedienen und in das zentrale Steuerungssystem (SPS oder Prozessleitsystem etc.) zu integrieren. Dies reduziert den Bedienaufwand erheblich, steigert die Produktionseffizienz und sichert die hohe Qualität und Stabilität der Produkte.

Darüber hinaus ist die Überwachung des Produktzustands innerhalb der Anlage zur Steuerung des Prozessablaufs von großer Bedeutung. Der integrierte Probenehmer kann während des Trocknungsprozesses im Vakuum online arbeiten, um die Produktionskontinuität zu gewährleisten und die Trocknungsleistung effektiv zu überwachen.

2.4 Mehrdirektionale CIP

Für die kegelförmige „Drei-in-Eins“-Anlage zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) ist der mit dem Material in Kontakt stehende Innenteil poliert, seine Rauheit beträgt Ra ≤ 0,4 μm. Nach Abschluss einer Produktcharge erfolgt die Entleerung. Da der Boden der Anlage konisch geformt ist, befindet sich die Auslassöffnung an der tiefsten Stelle, sodass sich kein Material in Toträumen ansammeln kann. Nach dem Öffnen des Auslassventils wird der Großteil des Materials durch den vorwärts rotierenden Mischmechanismus gleichmäßig entleert (um einen unkontrollierten Materialausstoß nach dem Öffnen des Ventils zu vermeiden, dient der Rührmechanismus als eine Art Überbrückung; sobald das Material rotiert, erfolgt die Entleerung automatisch durch die Schwerkraft). In der späteren Entleerungsphase befördert die rückwärts rotierende Rührmechanik das Material weiter nach oben, wodurch nahezu das gesamte Restmaterial aus der Anlage entfernt wird.

Um das Problem einer geringen Anzahl von Rückständen zu beheben, gibt es ein zusätzliches Reinigungsprogramm:

(1) Die interne CIP-Reinigung der Anlage, der kundenspezifische Sprühring mit Öffnungen in alle Richtungen sowie die Reinigung der Anlageninnenwand und des Düsenkopfes sind im eingebauten Zustand möglich. Der bandförmige Rührmechanismus bietet je nach Materialeigenschaften verschiedene optionale Fallwinkel. Nach Abschluss des Prozesses kann der Großteil des Materials abgeführt werden; geringe Rückstände lassen sich mit der Sprühdüse entfernen.

(2) Umgekehrtes Clean-in-Place (RCIP)-Programm für Filtermedien: Um Rückstände zu vermeiden, werden in den meisten API-Produktionsprozessen mehrlagige Sintermetallplatten als Filtermedium verwendet. Im Sicherheitsspalt zwischen dem äußeren Rand des Bandes und dem Filtermedium befinden sich die finalen Rückstände, deren Menge von den Materialeigenschaften abhängt. Der RCIP-Mechanismus ist zwischen Filtermedium und Filtratkanal angeordnet (siehe Abbildung 5). RCIP wird auf kurzer Distanz (üblicherweise 2–3 cm) durchgeführt, wobei der Spüldruck bis zu 0,6 MPa erreichen kann. Die Rückstandsschicht haftet in der Regel als Ganzes an und kann nach einer Teilspülung durch die Reibung des Rührwerks zerkleinert werden. Gleichzeitig reinigt CIP das Filtermedium effektiv und gewährleistet die Filtrationsrate jeder Charge, insbesondere bei sehr feinen oder viskosen Materialien. Hinsichtlich des Austauschs und der Wartung des Filtermediums ist der kegelförmige „Drei-in-Eins“-Filter mit einem Hilfswartungsmechanismus ausgestattet, der ein Hebesystem, Kegelhebekomponenten usw. umfasst und daher einfach zu bedienen und zu warten ist.

Abbildung 5 – Filtermedium des kegelförmigen „Drei-in-Eins“-Filters

Schematische Darstellung des umgekehrten Clean-in-Place-Verfahrens (RCIP)

3. Schlussfolgerung

Die kegelförmige „Drei-in-Eins“-Anlage wurde entwickelt, um den Marktanforderungen gerecht zu werden, und ist mit mehreren nationalen Patenten geschützt. Sie wird seit über 20 Jahren entwickelt und eingesetzt. Die Reinraum-Version in Kegelform für die API-Produktion ist bereits in der fünften Generation verfügbar und entspricht von der Konstruktion bis zur Anwendung den entsprechenden regulatorischen Anforderungen der pharmazeutischen Industrie. Sie wird seit über 10 Jahren in Pharmaunternehmen verwendet. Angesichts des steigenden Umweltbewusstseins und des wachsenden API-Marktes ist die Modernisierung der pharmazeutischen Anlagen unerlässlich. Die kegelförmige „Drei-in-Eins“-Anlage wird die Produktqualität deutlich verbessern, die Produktionsumgebung schonen und Unternehmen erhebliche Vorteile bringen.