Vantaggi dell'essiccatore a filtro Nutsche agitato a forma di cono (attrezzatura "tre in uno") di Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equip

Riassunto: Partendo dalla struttura di base e dal principio di funzionamento dell'essiccatore a filtro nutsche agitato a forma di cono (apparecchiatura "tre in uno") della Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equipment e prendendo come esempio il prodotto di qualità pulita, vengono discussi i vantaggi dell'apparecchiatura nella produzione di API da quattro punti di vista: purezza del prodotto, adattabilità del processo, automazione e monitoraggio in tempo reale e CIP multidirezionale.

Parole chiave: filtro essiccatore Nutsche agitato a forma di cono (attrezzatura "Tre in Uno"); produzione di API; vantaggi; nuove GMP

0 Introduzione

Nel processo di produzione degli API, al fine di ridurre la perdita di materiale ed evitare l'inquinamento ambientale causato dal trasferimento di materiale dopo la cristallizzazione, i successivi processi di filtrazione, lavaggio e asciugatura del materiale vengono solitamente completati in un'unica apparecchiatura, denominata "Tre in Uno" in breve. Il "Tre in Uno" più comune utilizzato nella produzione di farmaci è quello a fondo piatto, e non vi è dubbio che presenti vantaggi nella produzione di API sterili. Tuttavia, presenta anche alcuni difetti sotto altri aspetti, tra cui la ridotta area filtrante nel fondo piatto circolare, lo scarico laterale (con conseguente accumulo di materiale), scarse prestazioni di asciugatura, scarso movimento del materiale durante il processo di asciugatura e bassa efficienza di trasferimento del calore, maggiori limiti di asciugatura, ecc.

Lo sviluppo del prototipo del filtro essiccatore Nutsche agitato a forma di cono (di seguito denominato "Tre in uno" a forma di cono) è iniziato intorno al 1993. Sulla base di un'analisi completa dei vantaggi e degli svantaggi delle apparecchiature domestiche "Tre in uno", dopo cinque generazioni, si è sviluppato nell'attuale modello clean-grade, già utilizzato con successo nella produzione di API da oltre 10 anni.

Con la crescente consapevolezza ambientale e gli elevati standard qualitativi di produzione degli API in Cina, il sistema "Tre in uno" a forma di cono offre notevoli vantaggi. Prendendo come esempio il sistema "Tre in uno" a forma di cono di qualità pulita di Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equipment, ne presentiamo brevemente la struttura di base e il principio di funzionamento, concentrandoci sui suoi vantaggi nella produzione di API.

1 Struttura di base e principio di funzionamento del "tre in uno" a forma di cono dell'attrezzatura farmaceutica Wuxi Zhanghua

Il “Tre in Uno” a forma di cono è in grado di completare una serie di processi in un unico pezzo di apparecchiatura, tra cui la separazione e la filtrazione solido-liquido, il lavaggio della torta di filtrazione e i processi di essiccazione del materiale.

1.1 Struttura di base

Prendendo come esempio il "Tre in Uno" a forma di cono di grado pulito per la produzione di API, la sua struttura principale è mostrata nella Figura

Figura 1 Struttura del "Tre in uno" a forma di cono di qualità pulita

a - Meccanismo antipolvere b - Meccanismo di trasmissione antideflagrante

c - Meccanismo a cremagliera d - Meccanismo a spruzzo

e - Albero principale per agitazione e sistema di scambio termico integrato

f - Corpo principale g - Meccanismo di manutenzione ausiliario

h - Meccanismo di filtraggio i – Valvola di scarico automatica dell'espansione verso il basso

Maggiori dettagli:

a è il meccanismo antipolvere, che soddisfa i requisiti dell'area pulita e aiuta a evitare l'inquinamento da polvere causato dalle parti della trasmissione.

b è il meccanismo di trasmissione antideflagrante, che comprende un motore principale antideflagrante e un riduttore. Il suo riduttore temprato può rafforzare la capacità di trasmissione e garantire un funzionamento stabile dell'apparecchiatura.

c è il meccanismo a cremagliera, con tenuta meccanica di qualità pulita dell'albero principale e disposizione multi-supporto.

d è il meccanismo di spruzzatura, compresi i componenti per il lavaggio del materiale e il CIP.

e è l'albero principale per l'agitazione e il sistema di scambio termico integrato, che utilizza un meccanismo di agitazione sospeso a nastro (senza fulcro sul fondo).

f è il corpo principale dell'apparecchiatura, comprendente la camicia di scambio termico e i componenti di isolamento esterno.

g è il meccanismo di manutenzione ausiliario, che viene utilizzato per aiutare le parti del cono a salire e scendere, facilitandone lo smontaggio e la manutenzione.

h è il meccanismo di filtraggio, compresi i componenti per il mezzo filtrante e il Reverse CIP (RCIP).

i è una valvola di scarico automatica a espansione verso il basso, in grado di realizzare un funzionamento completamente automatico. Utilizza un coperchio valvola con fondo piatto, privo di angoli morti per il materiale accumulato, e può essere completamente pulito in posizione.

1.2 Principio di funzionamento

Un flusso di processo intermittente viene applicato al "Tre in Uno" a forma di cono della Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equipment, il cui tipico processo operativo è "alimentazione-filtraggio-lavaggio-asciugatura-scarico-CIP", come mostrato nella Figura 2.

1.2.1 Filtraggio

L'apparecchiatura generalmente adotta la filtrazione a pressione o la filtrazione sotto vuoto, e tra questi due metodi esiste una differenza enorme a seconda delle caratteristiche dei materiali e delle torte di filtrazione, che devono essere confermate da piccoli test.

1.2.2 Asciugatura

Durante il processo di essiccazione sotto vuoto, l'apparecchiatura è dotata di un sistema di circolazione del fluido riscaldante integrato. Quando il fluido riscaldante viene aggiunto contemporaneamente al pompaggio del vuoto, il meccanismo di agitazione a nastro ruota in avanti per sollevare il materiale e girarlo in tutte le direzioni per realizzare uno scambio termico completo. Lo stato di essiccazione dei materiali può essere monitorato tramite un campionatore online a vuoto.

1.2.3 Scarico

Una volta completato il processo di essiccazione e quando l'ambiente interno dell'apparecchiatura torna alla pressione normale, la valvola di scarico viene aperta e il meccanismo di agitazione ruota in avanti per scaricare la maggior parte dei materiali, mentre la piccola quantità rimanente di residui viene espulsa dal meccanismo di agitazione in senso inverso.

1.2.4 Pulizia

Una volta completato lo scarico, l'attrezzatura viene pulita in più direzioni: il sistema di lavaggio pulirà la parte interna e il meccanismo di agitazione a nastro; il sistema RCIP pulirà lo strato residuo, il mezzo filtrante e la valvola; il sistema CIP pulirà il coperchio della valvola e l'ugello di collegamento.

Figura 2 Flusso operativo del "Tre in uno" a forma di cono

2 vantaggi del "tre in uno" a forma di cono di Wuxi Zhanghua Pharmaceutical Equipment nella produzione di API

La nuova versione delle GMP impone requisiti più rigorosi per la produzione di API e delle relative attrezzature. È ovvio che le attrezzature siano essenziali per garantire la qualità degli API e la stabilità della loro produzione. Di seguito verranno illustrati i vantaggi del sistema "Tre in Uno" a forma conica nella produzione di API, in combinazione con i requisiti pertinenti delle nuove GMP.

2.1 Elevata purezza del prodotto

2.1.1 Non è consentito mescolare impurità nel materiale

Dopo l'ingresso del materiale, le parti dell'apparecchiatura direttamente esposte al materiale includono l'ugello funzionale, la parete interna, il meccanismo di agitazione, il meccanismo di filtrazione, il canale del filtrato, il componente di filtrazione e il meccanismo della valvola di scarico. Tra queste, ad eccezione del meccanismo di agitazione, tutte le altre sono statiche. Realizzate con i materiali corretti e con un processo di fabbricazione adeguato, queste parti non introdurranno corpi estranei nel processo. Tuttavia, il meccanismo di agitazione è in movimento. Innanzitutto, è necessario utilizzare una tenuta meccanica di grado pulito sull'albero principale per ottenere buone prestazioni di tenuta. Una cavità di isolamento è presente nella tenuta meccanica per impedire l'ingresso nell'apparecchiatura di impurità generate dall'ambiente o dalla tenuta meccanica stessa. In secondo luogo, poiché non vi è alcun fulcro rotante alla base del meccanismo di agitazione "Tre in Uno" a forma di cono, progettato con il concetto di sospensione, si elimina radicalmente la possibilità di contaminazione da impurità.

2.1.2 Garantire un ambiente sicuro e pulito

L'attrezzatura è completamente sigillata, il che non solo garantisce la pulizia del prodotto durante il processo, ma protegge anche l'ambiente di produzione. Soprattutto nei casi in cui siano presenti soluzioni volatili o pericolose nel processo, l'attrezzatura può garantire la sicurezza dell'ambiente e degli operatori.

Il meccanismo di agitazione a nastro utilizza una struttura fissata assialmente che non si muove né verso l'alto né verso il basso e mantiene una distanza di sicurezza stabile e costante dall'attrezzatura, garantendo la sicurezza della produzione senza necessità di manutenzione di routine.

2.2 Vantaggi dell'adattabilità

2.2.1 Elevata efficienza di filtraggio

(1) Ampia area filtrante: il mezzo filtrante del "Tre in uno" è a forma di cono, montato sulla parete del serbatoio, come mostrato nella Figura 3. Prendendo come esempio le dimensioni del dispositivo con un diametro interno di circa 1 m, l'area del filtro conico standard è di circa 1,6 m 2 e l'area del filtro effettiva è circa tre volte quella del "Tre in uno" con lo stesso diametro, ma fondo piatto.

Figura 3 Struttura del mezzo filtrante del "tre in uno" a forma di cono

(2) Piccolo spessore nominale della torta filtrante: Esistono molti studi sulla teoria della filtrazione. A causa della grande differenza nelle proprietà delle particelle di materiale, ci sono molti fattori che influenzano la velocità di filtrazione. Un modello semi-empirico basato sulla legge di Darcy e sull'equazione di Poiseuille calcola che lo spessore della torta filtrante è uno dei fattori, che è inversamente proporzionale alla velocità di filtrazione [1]: con la corretta selezione del mezzo filtrante, lo strato di torta filtrante dovrebbe formarsi e svolgere un ruolo di ponte stabile entro un tempo ragionevole per migliorare le prestazioni di filtrazione. Più sottile è lo strato di torta filtrante, maggiore è la velocità di filtrazione.

(3) Nel sistema "Tre in Uno" a forma di cono, la distanza tra il mezzo filtrante e il meccanismo di agitazione è lo spessore nominale della torta filtrante. Il meccanismo di agitazione a nastro modifica continuamente la torta interna; il sottile strato di torta filtrante trattenuto sulla superficie del mezzo filtrante formerà uno strato di rinforzo del filtro stabile. Allo stesso tempo, il processo di sostituzione può anche livellare le fessure nella torta filtrante, creando una differenza di pressione stabile e ottenendo così una torta filtrante con un contenuto di umidità inferiore.

2.2.2 Lavaggio efficiente

Il meccanismo di agitazione interno a nastro del "Tre in Uno" a forma di cono può rigenerare rapidamente il materiale dopo l'aggiunta di una quantità adeguata di liquido di lavaggio. Il contatto completo tra il panello filtrante e il liquido di lavaggio migliorerà notevolmente l'efficienza di lavaggio e rigenerazione. Rispetto ai tradizionali meccanismi di agitazione a lama e ad ancora, quello a nastro offre ovviamente prestazioni di rigenerazione migliori.

2.2.3 Ampia area di trasferimento del calore ed asciugatura efficiente

Il "Tre in Uno" a forma di cono presenta un'ampia area di scambio termico, che comprende l'area di scambio termico del corpo principale (dotato di una camicia di scambio termico ad alta efficienza) e l'area di scambio termico interna di agitazione. L'ampia area di scambio termico non solo garantisce le prestazioni di essiccazione, ma, cosa ancora più importante, sfrutta efficacemente l'area di scambio termico. Il contatto di scambio tra il materiale e le parti di scambio termico è il fattore più critico.

Il meccanismo di agitazione a nastro del "Tre in Uno" a forma di cono offre prestazioni migliori nella miscelazione dei materiali: il meccanismo di agitazione a nastro ruota dal basso verso l'alto per sollevare il materiale, per poi ricadere sul fondo con una corsa lunga. La simulazione delle prestazioni di miscelazione dei materiali nel "Tre in Uno" a forma di cono è mostrata in Figura 4. Il software viene utilizzato per simulare l'effettivo stato di movimento del materiale e le particelle di colore chiaro vengono selezionate come campioni di tracciamento.

Prendendo come esempio il design del meccanismo di miscelazione MX-F-II in un "Tre in Uno" a forma di cono da 5 m³, il coefficiente di alimentazione è del 40%, la velocità di rotazione è di 35 giri/min e i campioni vengono tracciati in breve tempo, e si è riscontrato che possono muoversi uniformemente e entrare in contatto con la superficie di scambio termico. Per diversi materiali, combinati con le prestazioni di miscelazione e la necessità di una forma cristallina, sono disponibili diverse tipologie nel database di progettazione, e sono disponibili anche attrezzature personalizzate. In caso di circostanze particolari, il meccanismo di agitazione può anche essere dotato di meccanismi corrispondenti per soddisfare i requisiti, ad esempio per materiali con elevata agglomerazione, è possibile equipaggiarlo con un dispositivo di frantumazione forzata.

Figura 4 Simulazione delle prestazioni di miscelazione dei materiali del "tre in uno" a forma di cono

2.3 Automazione e monitoraggio in tempo reale

Nel processo di produzione farmaceutica su larga scala, se il processo operativo di un singolo dispositivo è controllato manualmente, si verificheranno inevitabilmente degli errori. Per garantire la coerenza dei prodotti tra i lotti in termini di flusso di processo, il sistema "Tre in Uno" a forma di cono può essere controllato automaticamente, facile da utilizzare e integrato nel sistema di controllo centrale (PLC o DCS, ecc.), riducendo notevolmente la manodopera per il funzionamento delle apparecchiature, migliorando l'efficienza produttiva e garantendo efficacemente l'elevata qualità e la stabilità dei prodotti.

Inoltre, è molto importante monitorare lo stato del prodotto all'interno dell'apparecchiatura per il controllo del flusso di processo. Il campionatore installato all'interno può operare in linea sotto vuoto durante il processo di essiccazione per garantire la continuità della produzione e monitorare efficacemente le prestazioni di essiccazione.

2.4 CIP multidirezionale

Per la produzione di API con il "Tre in Uno" a forma di cono, la parte interna a diretto contatto con il materiale è lucidata e la sua rugosità è Ra≤0,4 μm. Dopo il completamento di un lotto di prodotti, verrà effettuato lo scarico. Poiché il fondo dell'apparecchiatura è progettato come cono, la porta di scarico è posizionata nella posizione più bassa, senza angoli morti per il materiale accumulato. Dopo l'apertura della valvola di scarico, la maggior parte dei materiali nel meccanismo di miscelazione a rotazione in avanti verrà scaricata senza problemi (per evitare lo scarico incontrollato di massa di materiali all'apertura della valvola, il meccanismo di agitazione svolge una certa funzione di ponte e, una volta che il materiale viene ruotato, verrà scaricato automaticamente per gravità); nella fase successiva dello scarico, la rotazione inversa del meccanismo di agitazione svolge un ulteriore ruolo nella spinta del materiale, che può quasi scaricare il materiale rimanente nell'apparecchiatura.

Per risolvere il problema di un piccolo numero di residui, esiste un programma di pulizia ausiliario:

(1) Il CIP interno dell'apparecchiatura, l'anello di spruzzatura personalizzato presenta fori in tutte le direzioni e anche la parete interna dell'apparecchiatura e la parte dell'ugello della testa possono essere pulite in posizione. Inoltre, sono disponibili diversi angoli di caduta opzionali per il meccanismo di agitazione a nastro, in base alle caratteristiche dei materiali. Al termine del processo, la maggior parte dei materiali può essere scaricata e una piccola quantità di residui può essere pulita dall'ugello a doccia.

(2) Programma Reverse Clean-in-Place (RCIP) per il mezzo filtrante: per il problema dei residui, la maggior parte dei processi di produzione di API utilizza piastre metalliche sinterizzate multistrato come mezzo filtrante. Lo spazio di sicurezza tra il bordo esterno del nastro e il mezzo filtrante è il punto in cui si trovano i residui finali, la cui quantità varia a seconda delle caratteristiche del materiale. Il meccanismo RCIP è situato tra il mezzo filtrante e il canale del filtrato, come mostrato in Figura 5. Il RCIP viene eseguito entro una breve distanza (generalmente 2~3 cm), la pressione di lavaggio può raggiungere 0,6 MPa. Lo strato residuo è generalmente incollato nella sua interezza e può essere schiacciato dall'attrito del meccanismo di agitazione dopo essere stato parzialmente lavato. Allo stesso tempo, il CIP può lavare efficacemente il mezzo filtrante e mantenere la velocità di filtrazione di ogni lotto per materiali estremamente fini o viscosi. Per quanto riguarda la sostituzione e la manutenzione del mezzo filtrante, il modello "Tre in uno" a forma di cono è dotato di un meccanismo di manutenzione ausiliario, tra cui un sistema di sollevamento, componenti di sollevamento del cono, ecc., che è facile da usare e manutenere.

Figura 5-- Mezzo filtrante del "tre in uno" a forma di cono

Schema di funzionamento del sistema di pulizia inversa in loco (RCIP)

3 Conclusion

Il sistema "Three-in-One" a forma di cono è nato per soddisfare la domanda del mercato e ha ottenuto numerosi brevetti nazionali. È stato sviluppato e applicato per oltre 20 anni e la versione a forma di cono "clean-grade" per la conformità alla produzione di API è già alla quinta generazione, che rispetta da vicino i requisiti normativi dell'industria farmaceutica, dalla progettazione strutturale all'applicazione, ed è utilizzata nelle aziende farmaceutiche da oltre 10 anni. Con la crescente consapevolezza ambientale e l'espansione del mercato degli API, è essenziale aggiornare le attrezzature farmaceutiche. Il sistema "Three-in-One" a forma di cono migliorerà significativamente la qualità del prodotto, proteggerà l'ambiente di produzione e porterà notevoli vantaggi alle aziende.