Valsartan é uma nova geração de antagonista do receptor Ⅱ da angiotensina, com alta seletividade e ação direta especial, pode efetivamente antagonizar o receptor AT1, sua meia-vida é de cerca de 9 horas e o efeito anti-hipertensivo pode ser mantido por mais de 24 horas e tem Melhor relação vale-pico, com uma ampla gama de efeitos terapêuticos e boa tolerância do paciente. A dosagem geral de valsartan é de 80 mg/dia, o que pode efetivamente reduzir a pressão arterial em pacientes com hipertensão leve e moderada.
Como a valsartana é um medicamento para doenças crônicas, os pacientes precisam tomá-lo por muito tempo. Para evitar os efeitos colaterais causados pelo acúmulo de impurezas do produto no organismo do paciente, a Farmacopéia Chinesa de 2010 exige que o conteúdo total de as impurezas na matéria-prima do valsartan não devem exceder 0,30% e o conteúdo de uma única impureza desconhecida não deve exceder 0,10%.
O teor de impurezas na droga bruta valsartana é muito afetado pela qualidade das matérias-primas utilizadas em seu processo de preparação, especialmente a qualidade da matéria-prima cloreto de n-valerila. A detecção da matéria-prima cloreto de n-valerila geralmente precisa ser derivatizada e, em seguida, realizada por cromatografia, o que muitas vezes resulta na não detecção completa e eficaz da impureza, que pode ser transferida para o produto final. Uma vez que o teor de impureza valsartana exceda o limite especificado do padrão de qualidade, é necessário purificá-lo.
Portanto, é crucial determinar um método de purificação econômico e eficiente para valsartan.
A estrutura da valsartana possui um centro quiral. Durante o processo de refino e purificação, quando a valsartana é aquecida e dissolvida em um solvente, seu centro quiral é facilmente racemizado para gerar o isômero valsartana tipo D (impureza A da Farmacopeia EP), levando a uma diminuição na pureza óptica do valsartan refinado. Atualmente, em relação à remoção de isômeros de valsartan tipo D, a maioria dos relatórios de patentes existentes usa solventes de éster simples ou solventes de éster de álcool misto para refinar repetidamente o valsartan. Com o prolongamento do tempo do processo de refino, purificação e secagem, o isômero D-valsartan aumenta constantemente, o que é desfavorável para a remoção do isômero D-valsartan, e o tempo de secagem é longo e o solvente residual é relativamente alto, por isso é não é adequado para alta produção industrial de valsartan padrão.
Filtração de grau farmacêutico, lavagem e secagem três em um novo método para refinar a matéria-prima anti-hipertensiva valsartan, princípio de funcionamento
No processo de ciclização do método de purificação comum da matéria-prima anti-hipertensiva valsartan, a racemização do produto é óbvia, e não há etapa de separação e purificação para o intermediário do éster metílico de valsartan, resultando no produto final valsartan que requer várias recristalizações. a pureza química e a pureza óptica podem atingir o padrão da Farmacopeia, a operação é complicada, o rendimento é baixo e o custo é alto. O três-em-um de filtração, lavagem e secagem de grau médico desenvolvido por Changzhou Baide resolveu o problema de baixa pureza química e baixa pureza óptica do valsartan produzido pela tecnologia existente e requer várias recristalizações para atender ao padrão da farmacopeia.
A solução de reação de ciclização de valsartan é agitada e reagida em um filtro de grau farmacêutico, lavando e secando três em um e, em seguida, filtrada, lavada e seca para obter o sal de metal alcalino puro do éster metílico de valsartan; então o valsartan de metal alcalino éster metílico O sal puro é misturado com solução aquosa alcalina inorgânica II, aquecido e hidrolisado, depois acidificado, extraído, recristalizado uma vez e seco para obter valsartan.
Filtração de grau farmacêutico, lavagem e secagem três em um novo método para refinar a matéria-prima anti-hipertensiva valsartan
(1) reação de agitação do produto bruto de valsartan
A solução de reação de ciclização para preparar o éster metílico de valsartan é misturada com a solução aquosa alcalina inorgânica I e agitada para reação;
(2) Preparação do produto bruto de valsartan:
Após a conclusão da reação, separe as camadas e esfrie a camada de água a 10°C, ajuste o pH para 1 com ácido clorídrico, filtre e lave para obter o valsartan bruto.
(3) Dissolução refinada de valsartan
Adicionar o produto bruto de valsartan obtido em acetato de etilo e aquecer até estar completamente dissolvido;
(4) Refino primário de valsartan
Após o resfriamento à temperatura ambiente, continue o resfriamento a 10°C e armazene por 3 horas, filtre, lave a torta do filtro com uma pequena quantidade de acetato de etila frio; seque para obter o produto de cristalização primária de valsartan;
(5) Refino secundário de valsartan
Aqueça o produto da cristalização primária de valsartan em acetato de etila até dissolver, mexa e resfrie à temperatura ambiente, filtre, lave a torta de filtro com uma pequena quantidade de acetato de etila e seque-a para obter o produto de cristalização secundária de valsartan, ou seja, refinado valsartana .
As impurezas no valsartan refinado foram detectadas pelo método HPLC, e as impurezas relevantes não foram detectadas, a impureza K do valsartan não foi detectada e os isômeros quirais não foram detectados.
Comparado com o método de refino tradicional, o método de refino três em um de filtração, lavagem e secagem de grau farmacêutico pode não apenas reduzir o teor de isômeros de valsartan de 0,1 a 1,0% para N.D, mas a pureza cromatográfica do valsartan obtido é maior de 99,9%, e todos os solventes O resíduo pode ser seco abaixo do limite de detecção em um período de tempo relativamente curto. O processo de amplificação é estável, o processo é altamente repetível, a operação é simples e o custo é baixo. É muito adequado para a produção industrial.