Un nuovo metodo per la raffinazione della materia prima antiipertensiva valsartan, filtrazione di grado farmaceutico, lavaggio e asciugatura tre in uno

Valsartan è una nuova generazione di antagonista del recettore dell'angiotensina Ⅱ, con elevata selettività e speciale azione diretta, può antagonizzare efficacemente il recettore AT1, la sua emivita è di circa 9 ore e l'effetto antipertensivo può essere mantenuto per più di 24 ore e ha una migliore rapporto valle-picco, con un'ampia gamma di effetti terapeutici e buona tolleranza del paziente. Il dosaggio generale di valsartan è di 80 mg/giorno, che può abbassare efficacemente la pressione sanguigna nei pazienti con ipertensione lieve e moderata.

Poiché il valsartan è un farmaco per malattie croniche, i pazienti devono assumerlo a lungo.Al fine di prevenire gli effetti collaterali causati dall'accumulo di impurità nel prodotto nel corpo del paziente, la farmacopea cinese del 2010 richiede che il contenuto totale di le impurità nella materia prima valsartan non devono superare lo 0,30% e il contenuto di una singola impurità sconosciuta non deve superare lo 0,10%.

Il contenuto di impurità nel farmaco grezzo valsartan è fortemente influenzato dalla qualità delle materie prime utilizzate nel suo processo di preparazione, in particolare dalla qualità della materia prima n-valeril cloruro. La rilevazione del cloruro di n-valerile della materia prima deve generalmente essere derivatizzata e quindi eseguita mediante cromatografia, il che spesso fa sì che l'impurezza in essa contenuta non venga rilevata in modo completo ed efficace, che può essere trasferita al prodotto finale. Una volta che il contenuto di impurità di valsartan supera il limite specificato dello standard di qualità, è necessario purificarlo.

Pertanto, è fondamentale determinare un metodo di purificazione economico ed efficiente per valsartan.

La struttura del valsartan ha un centro chirale.Durante il processo di raffinazione e purificazione, quando il valsartan viene riscaldato e disciolto in un solvente, il suo centro chirale viene facilmente racemizzato per generare l'isomero di valsartan di tipo D (EP Pharmacopoeia impurity A), portando ad una diminuzione nella purezza ottica del raffinato valsartan. Attualmente, per quanto riguarda la rimozione degli isomeri del valsartan di tipo D, la maggior parte dei rapporti sui brevetti esistenti utilizza solventi di esteri semplici o solventi di esteri alcolici misti per raffinare ripetutamente il valsartan.Lo svantaggio dell'utilizzo di questo tipo di metodo di raffinazione è che dopo la produzione e l'amplificazione, il valsartan Con il prolungamento del tempo di raffinazione, purificazione ed essiccazione, l'isomero D-valsartan è in costante aumento, il che è sfavorevole per la rimozione dell'isomero D-valsartan, e il tempo di asciugatura è lungo e il solvente residuo è relativamente alto, quindi è non adatto per un'elevata produzione industriale di valsartan standard.


Filtrazione di grado farmaceutico, lavaggio e asciugatura nuovo metodo tre in uno per la raffinazione della materia prima antiipertensiva valsartan, principio di funzionamento Nel processo di ciclizzazione del comune metodo di purificazione della materia prima antipertensiva valsartan, la racemizzazione del prodotto è evidente e non vi è alcuna fase di separazione e purificazione per l'intermedio di valsartan metil estere, con il risultato che il prodotto finale valsartan richiede ricristallizzazioni multiple. la purezza chimica e la purezza ottica possono raggiungere lo standard della Farmacopea, l'operazione è complicata, la resa è bassa e il costo è elevato. La filtrazione, il lavaggio e l'asciugatura di livello medico tre in uno sviluppato da Changzhou Baide ha risolto il problema della bassa purezza chimica e della bassa purezza ottica del valsartan prodotto dalla tecnologia esistente e richiede molteplici ricristallizzazioni per soddisfare lo standard della farmacopea. La soluzione di reazione di ciclizzazione del valsartan viene agitata e fatta reagire in un filtro di grado farmaceutico, lavando e asciugando tre in uno, quindi filtrata, lavata ed essiccata per ottenere il sale di metallo alcalino puro dell'estere metilico di valsartan; quindi il valsartan di metallo alcalino estere metilico Il sale puro viene miscelato con soluzione acquosa alcalina inorganica II, riscaldato e idrolizzato, quindi acidificato, estratto, ricristallizzato una volta ed essiccato per ottenere valsartan.



Filtrazione di grado farmaceutico, lavaggio e asciugatura nuovo metodo tre in uno per la raffinazione della materia prima antiipertensiva valsartan (1) reazione di agitazione del prodotto grezzo di valsartan La soluzione di reazione di ciclizzazione per la preparazione dell'estere metilico di valsartan viene miscelata con la soluzione acquosa alcalina inorganica I e agitata per la reazione; (2) Preparazione del prodotto grezzo di valsartan: Terminata la reazione, separare gli strati e raffreddare lo strato acquoso a 10°C, regolare il pH a 1 con acido cloridrico, filtrare e lavare per ottenere valsartan grezzo. (3) Dissoluzione raffinata di valsartan Aggiungere il prodotto grezzo di valsartan ottenuto in acetato di etile e scaldare fino a completa dissoluzione; (4) Raffinazione primaria di valsartan Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, continuare a raffreddare a 10°C e conservare per 3 ore, filtrare, lavare il panello di filtrazione con una piccola quantità di acetato di etile freddo, asciugare per ottenere il prodotto primario di cristallizzazione del valsartan; (5) Raffinazione secondaria di valsartan Riscaldare il prodotto di cristallizzazione primario di valsartan in acetato di etile fino a dissoluzione, agitare e raffreddare a temperatura ambiente, filtrare, lavare il panello di filtrazione con una piccola quantità di acetato di etile e asciugarlo per ottenere il prodotto di cristallizzazione secondario di valsartan, cioè raffinato valsartano. Le impurità nel valsartan raffinato sono state rilevate mediante il metodo HPLC e le impurità rilevanti non sono state rilevate, l'impurità K del valsartan non è stata rilevata e gli isomeri chirali non sono stati rilevati.

Rispetto al metodo di raffinazione tradizionale, il metodo di raffinazione tre in uno di filtrazione, lavaggio e asciugatura di grado farmaceutico non solo può ridurre il contenuto di isomeri del valsartan dallo 0,1 all'1,0% a ND, ma la purezza cromatografica del valsartan ottenuto è superiore superiore al 99,9% e tutti i solventi Il residuo può essere essiccato al di sotto del limite di rilevamento in un periodo di tempo relativamente breve.Il processo di amplificazione è stabile, il processo è altamente ripetibile, l'operazione è semplice e il costo è basso.È molto adatto per la produzione industriale.