Valsartan ist eine neue Generation von Angiotensin-Ⅱ-Rezeptorantagonisten mit hoher Selektivität und spezieller direkter Wirkung, kann den AT1-Rezeptor wirksam antagonisieren, seine Halbwertszeit beträgt etwa 9 Stunden, und die blutdrucksenkende Wirkung kann länger als 24 Stunden aufrechterhalten werden und hat Besseres Valley-to-Peak-Verhältnis, mit einem breiten Spektrum an therapeutischen Wirkungen und guter Patientenverträglichkeit. Die allgemeine Dosierung von Valsartan beträgt 80 mg/Tag, was den Blutdruck bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Hypertonie wirksam senken kann.
Da Valsartan ein Medikament für chronische Krankheiten ist, müssen Patienten es über einen langen Zeitraum einnehmen.Um die Nebenwirkungen zu verhindern, die durch die Ansammlung von Verunreinigungen im Produkt im Körper des Patienten verursacht werden, verlangt das Chinesische Arzneibuch von 2010, dass der Gesamtgehalt von Verunreinigungen im Valsartan-Rohmaterial sollten 0,30 % nicht überschreiten, und der Gehalt einer einzelnen unbekannten Verunreinigung darf 0,10 % nicht überschreiten.
Der Gehalt an Verunreinigungen im Valsartan-Roharzneimittel wird stark von der Qualität der in seinem Herstellungsverfahren verwendeten Rohmaterialien beeinflusst, insbesondere von der Qualität des Rohmaterials n-Valerylchlorid. Der Nachweis des Ausgangsmaterials n-Valerylchlorid muss im Allgemeinen derivatisiert und dann durch Chromatographie durchgeführt werden, was häufig dazu führt, dass die darin enthaltenen Verunreinigungen nicht vollständig und effektiv nachgewiesen werden können, was auf das Endprodukt übertragen werden kann. Sobald der Gehalt an Valsartan-Verunreinigungen die festgelegte Grenze des Qualitätsstandards überschreitet, muss es gereinigt werden.
Daher ist es entscheidend, ein wirtschaftliches und effizientes Reinigungsverfahren für Valsartan zu bestimmen.
Die Struktur von Valsartan hat ein chirales Zentrum.Während des Raffinations- und Reinigungsprozesses, wenn Valsartan erhitzt und in einem Lösungsmittel gelöst wird, wird sein chirales Zentrum leicht racemisiert, um Valsartan-Isomer vom D-Typ (EP Pharmacopoeia Verunreinigung A) zu erzeugen, was zu einer Abnahme führt in der optischen Reinheit von raffiniertem Valsartan. Gegenwärtig verwenden die meisten existierenden Patentberichte bezüglichder Entfernung von Valsartan-Isomeren vom D-Typ einfache Ester-Lösungsmittel oder gemischteAlkoholester-Lösungsmittel, um Valsartan wiederholt zu raffinieren.Der Nachteil der Verwendung dieser Art von Raffinationsverfahren besteht darin,dass Valsartan nach Produktion und Amplifikation entsteht Mit der Verlängerung der Raffinations-, Reinigungs- und Trocknungsprozesszeit nimmt das D-Valsartan-Isomer ständig zu, was für die Entfernung des D-Valsartan-Isomers ungünstig ist, und die Trocknungszeit ist lang, und das Restlösungsmittel ist relativ hoch, so ist es nicht geeignet für die hochindustrielle Produktion von Standard-Valsartan.
Filtrieren, Waschen und Trocknen in pharmazeutischer Qualität, drei in einem neuen Verfahren zur Raffination des blutdrucksenkenden Rohstoffs Valsartan, Funktionsprinzip
Im Cyclisierungsprozess des üblichen Reinigungsverfahrens des blutdrucksenkenden Ausgangsmaterials Valsartan ist die Racemisierung des Produkts offensichtlich, und es gibt keinen Trennungs- und Reinigungsschritt für das Zwischenprodukt Valsartanmethylester, was dazu führt, dass das Endprodukt Valsartan mehrere Umkristallisationen erfordert chemische Reinheit und optische Reinheit können den Arzneibuchstandard erreichen, der Betrieb ist kompliziert, die Ausbeute gering und die Kosten hoch. Das von Changzhou Baide entwickelte Drei-in-Eins-System zum Filtrieren, Waschen und Trocknen in medizinischer Qualität hat das Problem der geringen chemischen Reinheit und der geringen optischen Reinheit von Valsartan gelöst, das mit der bestehenden Technologie hergestellt wird, und erfordert mehrere Umkristallisationen, um den Arzneibuchstandard zu erfüllen.
Die Valsartan-Cyclisierungsreaktionslösung wird gerührt und in einem Filter pharmazeutischer Qualität umgesetzt, drei in einem gewaschen und getrocknet und dann filtriert, gewaschen und getrocknet, um das reine Alkalimetallsalz von Valsartanmethylester und dann das Alkalimetall-Valsartan zu erhalten Methylester Das reine Salz wird mit anorganischer wässriger Alkalilösung II gemischt, erhitzt und hydrolysiert, dann angesäuert, extrahiert, einmal umkristallisiert und getrocknet, um Valsartan zu erhalten.
Filtrieren, Waschen und Trocknen in pharmazeutischer Qualität – eine neue Drei-in-Eins-Methode zur Raffination des blutdrucksenkenden Rohstoffs Valsartan
(1) Rührreaktion des Valsartan-Rohprodukts
Die Cyclisierungsreaktionslösung zur Herstellung von Valsartanmethylester wird mit der anorganischen wässrigen Alkalilösung I gemischt und zur Reaktion gerührt;
(2) Herstellung des Valsartan-Rohprodukts:
Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, trenne die Schichten und kühle die Wasserschicht auf 10°C, stelle den pH mit Salzsäure auf 1 ein, filtriere und wasche, um rohes Valsartan zu erhalten.
(3) Verfeinerte Auflösung von Valsartan
Das erhaltene Valsartan-Rohprodukt in Ethylacetat geben und bis zur vollständigen Auflösung erhitzen;
(4) Primäre Raffination von Valsartan
Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur weiter auf 10°C abkühlen und 3 Stunden lagern, filtrieren, den Filterkuchen mit einer kleinen Menge kaltem Ethylacetat waschen, trocknen, um das primäre Kristallisationsprodukt von Valsartan zu erhalten;
(5) Sekundäre Raffination von Valsartan
Erhitze das primäre Kristallisationsprodukt von Valsartan in Ethylacetat, bis es gelöst ist, rühre und kühle auf Raumtemperatur ab, filtriere, wasche den Filterkuchen mit einer kleinen Menge Ethylacetat und trockne ihn, um das sekundäre Kristallisationsprodukt von Valsartan zu erhalten, d. h. raffiniert Valsartan .
Die Verunreinigungen im raffinierten Valsartan wurden durch das HPLC-Verfahren nachgewiesen, und die relevanten Verunreinigungen wurden nicht nachgewiesen, die Valsartan-Verunreinigung K wurde nicht nachgewiesen und die chiralen Isomere wurden nicht nachgewiesen.
Verglichen mit der traditionellen Raffinationsmethode kann die Drei-in-Eins-Raffinationsmethode aus Filtration, Waschen und Trocknen in pharmazeutischer Qualität nicht nur den Isomergehalt von Valsartan von 0,1 auf 1,0 % auf N.D. reduzieren, sondern die chromatographische Reinheit des erhaltenen Valsartan ist höher als 99,9 % und alle Lösungsmittel Der Rückstand kann in relativ kurzer Zeit bis unter die Nachweisgrenze getrocknet werden Der Amplifikationsprozess ist stabil, der Prozess ist hochgradig wiederholbar, der Betrieb ist einfach und die Kosten sind niedrig sehr geeignet für die industrielle Produktion.